Cours de Pharmacologie générale Pr.SLIMANI.M mslimani20@yahoo.fr

La pharmacologie Pharmacodynamie Pharmacocinétique (pharmacology) Vient du mot grec “ Pharmakon ” qui veut dire remède mais aussi poison. Discipline ayant pour objet l’étude des interactions entre les médicaments et les organismes vivants. Pharmacodynamie Pharmacocinétique Action du médicament sur l’organisme Action de l’organisme sur le médicament

la pharmacovigilance et la pharmacodépendance, l’étude du médicament chez l’animal (pharmacologie expérimentale), ou chez l’homme (pharmacologie clinique). La pharmacologie moléculaire étudie les propriétés physico-chimique des médicaments et leur relation avec leur activité biologique. L’étude de l’utilisation des médicaments, de leur contexte et de ses conséquences pour la société est l’objet de la pharmacoépidémiologie, de la pharmacoéconomie et de la pharmacologie sociale La plupart des principes actifs actuels sont préparés par synthèse chimique intégrale ou par semi synthèse à partir de substances naturelles. Excipients La présence d’excipients est indispensable pour assurer la conservation du médicament et jouent aussi un rôle important dans la vitesse de mise à disposition de l’organisme du principe actif

Les excipients sont classés selon leur fonction en : - agrégants : excipients qui assurent la cohésion d’un mélange de poudres et permettent la réalisation de comprimés - diluants ou véhicules : phase continue qui permet la solution ou la dispersion desconstituants du médicament dans un volume suffisant - intermèdes : substances permettant la réalisation physique du médicament ou assurant sa stabilité (par exemple, émulsionnant) - colorants : substances colorées servant de témoin d’homogénéité d’un mélange de poudres ou à identifier le médicament fini - édulcorants ou correctifs : modificateurs du goût permettant de rendre une préparation agréable ou de masquer le mauvais goût d’un principe actif - conservateurs : substances destinées à empêcher la dégradation chimique ou l’altération microbiologique d’un médicament.

Les étapes de la genèse d’un effet Principe actif administré Bactéries Insectes Parasites ABSORPTION Interactions Cibles pharmacologiques Concentrations Plasma Concentrations Biophase DISTRIBUTION ELIMINATION Action cellulaire Réponse fonctionnelle PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE

La vitesse et la durée de l'absorption dépendent de : - l'état physique du médicament et de la libération du principe actif : cette mise à disposition constitue la « phase galénique ». L'ordre décroissant de vitesse de passage est : solutions aqueuses > solutions huileuses > suspensions > solides - la concentration : plus elle est forte et plus le passage est rapide - la circulation : plus le tissu est vascularisé et plus le passage est rapide (muscle). Les tissus peu vascularisés retiennent les médicaments (graisse). La vasodilatation et la vasoconstriction accélèrent ou ralentissent l'absorption ; on peut les provoquer dans ce but - la surface : plus la surface d'absorption est grande, plus le passage est rapide et important.

Médicament : définition Médicament (drug, medicine, medication) “ Toute substance ou composition, présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit administré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical, de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques 1 Caractéristiques des médicaments et mécanisme d’action moléculaire 1.1 Cibles des médicaments Les cibles des médicaments actuels sont peu nombreuses par rapport à la multiplicité des cibles potentielles issues des connaissances récentes. En effet, aujourd’hui, on note l’existence d’environ 3000 substances utilisées comme médicaments mais uniquement 500 cibles. Les deux classes de cibles les plus importantes sont les récepteurs membranaires des médiateurs (45% des cibles actuelles) et les enzymes (28%). Les canaux ioniques (5%) et les récepteurs nucléaires (2%) sont d’autres cibles potentielles des médicaments

Comment agit un médicament sur la cible ? - La rencontre entre le médicament et la cible Pour qu’un médicament engendre un effet thérapeutique, c’est-à-dire pour qu’il soit efficace, il faut tout d’abord qu’il y ait rencontre entre ce médicament et sa cible. Pour que cette mise en contact soit possible, le médicament doit être présent en quantité suffisante au niveau de cette cible. Ceci dépend de la dose administrée, mais aussi de sa capacité à atteindre sa cible : il ne doit pas être dégradé lorsqu’il circule dans le sang, il doit pouvoir franchir certaines barrières… Enfin, la rencontre entre le médicament et la cible dépend de l’affinité et de la sélectivité du médicament. Ces deux dernières contraintes sont liées à la forme et à la structure électronique des deux molécules. En effet, pour se rencontrer, médicament et cible doivent avoir une complémentarité structurale (c’est-à-dire tridimensionnelle) et électronique. La première est facilitée par la flexibilité des molécules, c’est-à-dire par leur capacité à changer de conformation (de forme) lorsque le médicament s’approche de la cible : on parle de conformation induite. La complémentarité électrostatique caractérise les interactions entre charges de signe opposé. Lorsque ces deux complémentarités existent, l’affinité entre le médicament et sa cible est très grande.

Lorsqu’un médicament atteint une cible, une liaison va s’établir -La liaison formée peut être une liaison forte, appelée liaison covalente mais il s’agit généralement d’une interaction faible. Le nombre de médicaments qui établissent directement des liaisons covalentes avec leur récepteur est assez restreint: l’aspirine.

-La liaison covalente est une interaction forte, irréversible, qui résulte de la mise en commun par deux atomes de deux électrons qui les lient. L’établissement et la rupture des liaisons covalentes jouent un rôle capital dans le métabolisme, la biotransformation des médicaments et les effets qu’ils initient. -La liaison non covalente (liaison ionique, liaison hydrophobe, liaison hydrogène…) tient compte des effets d’attraction et de répulsion. C’est une liaison fragile. Cependant, un médicament génère généralement un grand nombre de liaisons non covalentes avec la cible ce qui favorise une bonne interaction et stabilise le complexe formé. Conséquences des interactions médicament/cible: La liaison d’un médicament à un récepteur est l’étape nécessaire à une suite de réponses. Elle peut induire : · Un changement de conformation du récepteur ( canaux ioniques ) : ceci modifie l’activité du récepteur · Des modifications de la distribution des charges électroniques, des échanges de protons… · L’activation de protéines, ce qui conduit à une cascade de modifications : o Production des nouvelles substances, appelées messagers intracellulaires, qui initient des voies de signalisation du message o Régulation de facteurs de transcription

Pro médicaments: ou précurseurs «  prodrugs » , sont des dérivés devant subir une biotransformation enzymatique avant d’exercer leur effet pharmacologique exemple : pro médicament: Talampicilline Médicament :Ampicilline ester phtalidylique de ampicilline peu lipobhile, 40 % absorbés diarrhées (par lipophile , 70% absorbés, perturbation de la flore intestinale pour être pas d’effet intrinsèque antibactérien absorbé Pro médicament Dérivé dépourvu des propriétés pharmacologiques Médicament Composé possédant les propriétés pharmacologiques

La phase biopharmaceutique constitue la mise à disposition de l’organisme des principes actifs. Elle comprend une étape de libération, qui a généralement lieu par désagrégation de la forme solide en particules de petite taille, suivie d’une étape de dissolution, qui consiste en une dispersion d’un principe actif à l’état moléculaire en milieu aqueux, au site d’absorption. Le temps de désagrégation constitue l’un des essais à effectuer après la fabrication de comprimés ou de capsules

Comprimés Les comprimés sont fabriqués par compression d’un mélange de poudre constitué du principe actif et d’excipients.. Les comprimés non enrobés doivent se désagréger en moins de 15 minutes. Pour les comprimés enrobés, le temps de désagrégation dépend de la nature de l’enrobage. Ce dernier peut être constitué de substances diverses : résines, gommes, sucres, colorants, etc. En fonction du type d’enrobage, on distingue Les objectifs d’un enrobage peuvent être : - masquage d’une odeur ou d’un goût désagréable - protection du principe actif, contre la lumière ou l’humidité

Formes à libération accélérée Les comprimés à libération accélérée sont formulés de façon à obtenir un temps de désagrégation court. Ils comprennent : - comprimés effervescents comprimés orodispersibles :faciliter la prise du médicament, en cas de problème de déglutition par exemple

Toxico-cinétique: principes de base Diffusion à travers les membranes la vitesse de diffusion dépend de la surface d’absorption S du coefficient de perméabilité (Kp) du gradient des concentrations de part et d’autre de la membrane C1 C2 flux net = Kp.S.(C2-C1) Kp: coefficient de perméabilité Kp = D . k1 / e k1 : coefficient de partage huile/eau e : épaisseur de la membrane (env. 50 Ă pour les membranes biologiques) D : coefficient de diffusion dans les lipides seules les petites molécules non chargées et peu polaires passent facilement à travers les membranes

mouvements entre les compartiments Ext. Système Nerveux Central volume extra- cellulaire compartiment central : volume qui est en équilibre d’échange rapide avec le plasma = essentiellement le liquide extracellulaire

passage par l’intermédiaire de transporteurs Pour toutes les molécules de trop grandes dimensions et qui sont trop polaires ou chargées passage par l’intermédiaire d’un système de transport, qui nécessite interaction directe avec une protéine de transport (pompe ou perméase) : saturation possible du transporteur spécificité pour le substrat compétition entre différents substrats inhibition possible

Phénomènes limitant la biodisponibilité pour l’administration par voie orale paroi intestinale foie veine porte parvient dans le compartiment central Métabolisme hépatique Métabolisme Intra-intestinal non réabsorbé ou détruit, élimination fécale

Trajet d'un médicament administré par voie buccale