Cours de Pharmacologie générale Chapitre 2: -Les voies d’administration des médicaments -la biotransformation des médicaments Pr.M SLIMANI

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Phénomènes limitant la biodisponibilité pour l’administration par voie orale paroi intestinale foie veine porte parvient dans le compartiment central Métabolisme hépatique Métabolisme Intra-intestinal non réabsorbé ou détruit, élimination fécale Pr.M SLIMANI

Trajet d'un médicament administré par voie buccale Pr.M SLIMANI

Voie orale ou per os: Le tube digestif va de la bouche au rectum. Les membranes que le médicament doit franchir sont l'épithélium digestif et l'endothélium vasculaire. La voie orale n'est pas utilisable si le médicament destiné à un traitement général est dégradé dans le tube digestif (pH, flore microbienne, enzymes du tube digestif) L'absorption digestive peut se faire à tous les niveaux du tube digestif. Bouche : L'absorption du médicament par la muqueuse buccale qui permet une absorption rapide et évite le passage hépatique est généralement appelée voie perlinguale. Estomac : les substances actives acides faibles sont absorbées au niveau de l'estomac, car elles ne sont pas ionisées en milieu acide ; sous forme non-ionisée liposoluble, elles sont par conséquent capables de franchir les barrières biologiques lipophiles. Les substances actives bases faibles sont elles faiblement absorbées au niveau de l'estomac, car elles sont ionisées en milieu acide . Pr.M SLIMANI

En cas de différence de pH entre les deux côtés de la barrière lipidique, le passage du médicament est favorisé dans le sens du milieu acide vers le milieu alcalin pour un acide faible et en sens inverse pour une base faible Pr.M SLIMANI

La surface de l'estomac est d'environ 1m2 La surface de l'estomac est d'environ 1m2. Le pH du liquide gastrique est acide. Le débit de drainage sanguin de l'estomac est faible, environ 0,2 L/min. Sont absorbées au niveau de l'estomac les molécules neutres et les acides non ionisés à pH acide. Sont sécrétées dans le liquide gastrique à partir du sang de nombreuses molécules, notamment les bases qui s'ionisent par protonation en arrivant dans le liquide gastrique acide, selon la réaction : Pr.M SLIMANI

La transformation intra gastrique : Certaines substances sont instables en milieu acide. Sur le plan pharmacocinétique, l'absorption digestive de la pénicilline G est médiocre, inférieure à 30%, car elle est détruite par le suc gastrique acide (rapidement hydrolysé).C’est ce qui explique qu’il est préférable de lui substituer la Pénicilline V lorsqu’on désir e employer par la voie orale, étant donné que leurs spectre antibactérien sont semblables -La lévodopa est métabolisée dans l’estomac par une décarboxylase. Les principaux métabolites sont des acides phénylcarboxyliques et de la méthoxydopa. Lorsque l’on retarde la vidange gastrique , on augmente la décomposition intra gastrique et on diminue par conséquent la biodisponibilité -L’acidité gastrique n’a pas que des effets négatifs. Ainsi, il a été démontré qu’elle était nécessaire à la transformation du chlorazépate en nordiazépam. La chlorazépate est très polaire , très peu liposoluble et par conséquent très peu absorbé au niveau gastro-intestinal. Il est donc nécessaire qu’il se transforme en nordiazépam pour être absorbé Pr.M SLIMANI

Les médicaments peuvent la traverser par trois mécanismes : Intestin : absorption au niveau de l’intestin grêle (milieu plutôt basique). Les substances actives acides faibles sont faiblement absorbées au niveau de l'intestin grêle, car elles sont ionisées en milieu basique ; sous forme ionisée hydrosoluble, elles franchissent difficilement les barrières biologiques lipophiles. Les substances actives bases faibles, elles, sont bien absorbées à ce niveau ! La surface de l'intestin est grande : 200 à 300m2. Le pH est alcalin : 6 à 8. L'irrigation sanguine est importante, 1 L/minute. La majorité des médicaments sont absorbés à ce niveau Les médicaments peuvent la traverser par trois mécanismes : - la muqueuse intestinale se conduit comme une barrière lipidique ; le pH à sa surface est différent de celui du contenu intestinal et égal à 5,3. Les médicaments liposolubles dont le pK est compris entre 3 et 8 (acides et bases faibles) traversent la barrière, à la différence des corps hydrosolubles ou ionisés A l’inverse, les cellules intestinales peuvent constituer un barrage actif à la pénétration dans l’organisme de certains médicaments bien qu’ils aient franchi la membrane cellulaire Pr.M SLIMANI

Deux mécanismes sont concernés : - les cellules intestinales peuvent transformer (métaboliser) en général partiellement, certains médicaments. Elles disposent pour cela d’enzymes microsomales, comme le cytochrome CYP3A4 le système de la P-glycoprotéine constitue un mécanisme de transport actif capable de rejeter dans la lumière intestinale soit le principe actif lui-même, soit ses produits de dégradation. Ceci explique la faible biodisponibilité de certaines substances lipophiles Une particularité de l'absorption digestive est le métabolisme de premier passage: Le médicament, absorbé au niveau du tube digestif, passe par le foie, atteint le coeur et après passage pulmonaire se distribue dans l'ensemble de l'organisme. Au niveau de la muqueuse intestinale et du foie, le médicament rencontre des enzymes susceptibles de le transformer en un ou plusieurs métabolites parfois actifs mais le plus souvent inactifs. C'est le métabolisme de premier passage (First pass metabolism) qui explique la moindre efficacité de certains médicaments, surtout lorsqu'ils sont administrés à doses faibles, car ils sont en grande partie métabolisés avant d'arriver dans le sang Pr.M SLIMANI

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Voie rectale : la surface absorbante totale varie entre 200 et 400 cm2 , par rapport à celle du petit intestin : 2000 000 cm2.l’absorption se fait par diffusion passive. La destruction de la forme galénique est fonction de la nature de l’excipient: un excipient fondant dans le rectum (matière grasses comme le beurre de cacao , ou glycérides semi synthétiques), leur point de fusion sera un facteur essentiel et celui doit être compris entre 32.6 ° et 37.6°, l’optimum se situant à 36.5° Un excipients hydrosolubles (masse gélatine/glycérine ou polyoxyéthyèneglycols ), la vitesse de destruction est proportionnelle à la vitesse de dissolution de l’excipient dans le liquide du rectum. Pr.M SLIMANI

Quelque soit l’excipient utilisé , après fusion ou dissolution , une masse plus ou moins visqueuse qui formera un film à la surface de la muqueuse , film à partir duquel le P.A va effectuer son transfert vers le liquide rectal. Les veines hémorroidales inférieurs et moyennes aboutissent aux veines iliaques internes qui se jettent dans la veine cave inférieure, évitant ainsi le premier passage hépatique , soustrait ainsi aux effets des sucs gastriques ( env.30% ) Les veines hémorroidales supérieures sont reliées à la veine mésentérique inférieure qui mène le sang à la veine porte puis au foie. Pr.M SLIMANI

action des médicaments directement au niveau pulmonaire. La perlinguale, sublinguale (sous la langue) - absorption très facile par cette voie cette absorption se fait au niveau de la muqueuse buccale par diffusion passive, elle permet une résorption rapide en limitant l'effet de premier passage hépatique (au niveau du foie) puisque la résorption se fait par les veines jugulaires qui se jettent directement dans la veine cave supérieure. On a donc une action très rapide et une action maximale du médicament.. La voie pulmonaire L'absorption se fait par inhalation. on peut utiliser des substances fragiles qui seraient détruites ou altérées au niveau digestif - des concentrations plasmatiques et tissulaires élevées pour certains produits action des médicaments directement au niveau pulmonaire. La voie cutanée La pénétration se fait au niveau de l'épiderme, et elle dépend de différents facteurs :- l'état de la peau, si elle est lésée (plaie, brûlure, eczéma), le passage est plus important - l'âge du sujet (passage plus important chez les jeunes du à la teneur en eau plus importante) -la nature de l'excipient (certains excipients sont dépourvus de pouvoir de pénétration comme la vaseline) .On les réserve donc à une action strictement locale, par contre il en existe d'autres qui vont manifester un pouvoir pénétrant qui va permettre un certain passage dans le milieu intérieur. Pr.M SLIMANI

La voie intramusculaire localisation : cadran fesse quart supérieur externe .La résorption est variable pour une même substance en fonction de la richesse de vascularisation du muscle Cette administration est réalisée sous forme d’un dépôt que le P.A doit abandonner afin d’atteindre le flux sanguin ou circulation lymphatique par pénétration ou perméation. Les facteurs susceptibles de modifier cette absorption : -ce qui sont propre à l’organisme receveur : âge du sujet , la taille : le poids du sujet , la température corporelle( T°: de la durée d’action et T° : de la vitesse d’absorption ), flux sanguin ( 0.02 à0.07 ml/min/g), coef.partage, pH milieu , nature du solvant utilisé , volume et concentration de la solution injectée) Facteurs relatifs à la forme galénique: qu’il s’agit d’une solution aqueuse ou huileuse , d’une suspension ou d’une émulsion, la libération du P.A actif dépend de nombreux facteurs : forme chimique (acide , base , sel , éther ),concentration du P.A dans le véhicule ,volume du l’absorption liquide injecté ,type de solvant (aqueux , organique, huileux), vitesse de dissolution du P.A dans le dépôt, taille des particules du P.A dans les suspensions ,coef de partage, présence d’agents favorisant l’absorption (hyaluronidase) , présence d’agents vasoconstricteurs . La voie oculaire On a par cette voie une pénétration par diffusion à travers la cornée et la conjonctive Pr.M SLIMANI

La voie intraveineuse localisation : pli du coude main ,pied .Cette voie est utilisée comme voie d'urgence, mais également pour des perfusions en continu. Les intraveineuses se font toujours lentement. avantages : - biodisponibilité maximale (100%) on peut injecter des médicaments qui seraient irritants pour le tube digestif perfusion intraveineuse : permet de délivrer une quantité de PA par unité de temps: concentration stable, administration de fortes quantités de PA sans dépasser un certain seuil de concentration Pr.M SLIMANI

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Réactions de phase I = réactions de « fonctionalisation » exemples: oxydation aliphatique oxydation aromatique N-oxydation S-oxydation = réactions de « fonctionalisation » - oxydation par un cytochrome P450 autres réactions d’oxydation - réduction - hydrolyse d’ester, d’amide, de liaison peptidique Pr.M SLIMANI

Schéma simplifié de l'oxydation d'un médicament par le cytochrome P-450 Pr.M SLIMANI

cycle catalytique du cytochrome P-450 Pr.M SLIMANI

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Réactions de phase II utilisation d’un groupe fonctionnel pour former une liaison covalente avec une molécule fortement hydrosoluble. En général, enzymes cytoplasmiques conjugaison avec l’acide glucuronique conjugaison avec un sulfate acétylation (à partir d’acétyl-Co-A) conjugaison avec une cystéine ou un glutathion (tripeptide avec une cystéine) ou autre acides aminé, glycine, glutamine, taurine méthylation (à partir du donneur S-adénosylmethionine (par ex. réaction d’inactivation des catécholamines par la COMT Pr.M SLIMANI

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