Aspects génétiques des cancers colorectaux : Implications cliniques Jérôme VIGUIER, Tours

La cancer colorectal (CCR) 3ème cancer en France (36 600 nx cas/an) Pronostic médiocre : 17 000 morts/an 50% récidive ou métastases Etude des aspects génétiques : Etudes des voies génétiques de cancérogenèse et définition de critères moléculaires de chimiosensibilité Identification des différents niveaux de risque Définition de recommandations de surveillance et prévention pour les formes héréditaires

Voies de cancérogenèse colorectale Vogelstein B, Science 1989

Génétique des CCR Les mutations dans les CCR sont constantes, nombreuses, somatiques. Elles caractérisent ces tumeurs : > 3 successives sont nécessaires pour entraîner un cancer gènes suppresseurs de tumeur, protooncogènes, gènes réparateurs d’ADN (APC, MMR, RAS, p53, DCC etc...) Certaines mutations sont germinales, isolées (1 gène), rares  très haut risque de CCR héréditaire autosomique dominant Mutations génétiques germinales connues : Polypose Adénomateuse Familiale : PAF Hereditary Non Polyposis Colon Cancer : HNPCC La génétique est un élémént clé qui permet de comprendre la génèse des cancers qu’ils soient sporadiques ou famliaux.

Voie « LOH » : Instabilité chromosomique Voie « LOH » : 85% CCR Hyperploïdie Mutations fréquentes : APC, K-ras et p53 Pertes : 17p (p53) 18q (Smad2, DCC, DPC4-Smad 4) 5q (APC) 8p (TSG)

Voie « MSI » : Instabilité génétique Diploïde, pas de perte allèlique Mutations rares APC et p53 Inactivation d’un gènes du SRMB par mutation (hMLH1 ou hMSH2 surtout) ou hyperméthylation (hMLH1) Mutations secondaire RII TGF β, Bax, IgF2, hMSH6 et hMSH3

Voie MSI et Chimiothérapie Meilleure survie des malades MSI après TTT adjuvant par 5FU Gryfe, N Engl J Med 2000 Elsaleh, Lancet 2000 Meilleure sensibilité des patients métastatiques MSI à l’Irinotecan (en 2 et 3ème ligne) RO MSI vs MSS : 75 vs 8% Fallik D, GCB Ne concerne que les malades avec mutation du RII-TGFβ Survie à 5 ans : MSI vs MSS : 69 vs 50% Mais MSI+RII-TGFβ muté vs MSI+RII-TGFβ wt : 79 vs 40% Watanabe, N Engl J Med 2001

Voie LOH : chimiosensibilité 5q (APC) 8p (TSG) 17p (p53) 18q (Smad4)

Plusieurs cibles, même voies de signalisation

Risque de cancer colorectal Risque très élevé maladies héréditaires (HNPCC, PAF) Risque élevé ATCD familiaux CCR (1er au 3ème degré) ATCD familial adénomes ATCD personnels adénomes (>1 cm, villeux ou dysplasique, multiples) Pancolites Risque moyen Sujets > 50 ans Risque cumulé 0-74 ans : 3.5%

Fréquence des groupes à risque 75 CCR sporadique le plus souvent. Parfois ATCD familial ou personnel. Contexte familial net rare mais incidnece du CCR très élevée: PAF et HNPCC.

Incidence selon l’âge au diagnostic

Incidence chez les sujets à risque très élevé % >90% # 75% Exemple d’incidence du CCR dans les CCR familiaux vs population standard. âge

Aspects génétiques Polyadénomatose familiale (PAF) Mutation germinale du gène APC (chr 5)

Polyadénomatose familiale (PAF) 1% CCR Transmission dominante autosomique 75% contexte familial, 25% néomutation Conseil génétique +++

Phénotype de la PAF Polypes adénomateux du côlon et du rectum Apparition 2ème décade de la vie Plusieurs centaines d’adénomes intestinaux après la puberté Transformation maligne inéluctable (âge moyen 39 ans) Polypes gastriques bénins Polypes duodénaux/périampullaires à risque ++ T. desmoïdes, osseuses, cutanées, (S. de Gardner) Rétinite pigmentaire

Aspects génétiques Hereditary Non Polyposis Colon Cancer (HNPCC, Sd de Lynch) Mutation germinale d’un gène du SRBM

Syndrome HNPCC 5% CCR Transmission dominante autosomique Inactivation gènes de réparation de l’ADN : hMLH1 (chr2), hMSH2 (chr3), hPMS1 (chr.2) , hPMS2 (chr.7), hMSH6... Plusieurs autres cancers associés Conseil génétique +++

Phénotype du Sd HNPCC CCR précoces avant 50 ans (âge moyen=46 ans), colon droit Adénomes peu nombreux, plans, petite taille, mucineux ++ (pas de polypose) 2 formes : Cancer Family Syndrome (CFS) = CCR, endomètre, voies urinaires, estomac etc. HNPCC site spécifique = CCR

Phénotype du Sd HNPCC CCR : Phénotype tumoral MSI + (>90%). synchrones 20% métachrones 40% localisation droite 70% agrégation familiale cf critères d’Amsterdam autres cancers cf CFS Phénotype tumoral MSI + (>90%). meilleur pronostic (stade identique) que CCR MSI -

Consultation oncogénétique La connaissance des formes héréditaires de CCR doit conduire à : proposer une prévention ou un dépistage familial adaptés. Ce but peut être atteint si on sait : Reconnaître les formes de cancers génétiques Identifier les sujets prédisposés. Ces objectifs sont ceux de la Consultation oncogénétique

En pratique, il faut : Caractériser le phénotype PAF ou HNPCC Etablir un arbre généalogique aussi complet que possible (CCR et autres cancers) Rechercher la mutation chez un sujet atteint puis dans la famille le cas échéant pour... Dépister les sujets exposés (sujets porteurs de la mutation si présente;toute la famille si absente).

Reconnaître et identifier HNPCC Critères d’Amsterdam : 3 CCR (1 parent au 1er degré des 2 autres) 2 générations successives 1 CCR avant 45 ans Pas de polypose. Phénotype MSI+ de la tumeur (PCR ou IHC). Rechercher la mutation chez un sujet atteint (+ 70%) puis dans la famille (+50%). PAF CCR et/ou polypose colique : familial # 75% néomutation # 25% Phénotype : polypose, autres polypes et T. desmoïdes, osseuses, cutanées (Gardner).. Rechercher la mutation chez un sujet atteint (+ 70%) puis dans la famille (+50%).

Arbre généalogique décédé de CCR opéré de CCR ? ? 63 ans 60 ans 40 ans endomètre ? 60 ans ? 40 ans 55 ans 32 ans propositus CCR 50 ans K estomac

Dépistage et Prévention HNPCC Colos /1 à 2 ans > 25 ans. Colectomie totale si cancer… Echo pelvienne + frottis aspiratif/ 1an > 30 ans. (Hystérectomie totale + ovariectomie prophyl. à discuter. USA). Mammographie > 40 ans. Prévention : aucune... PAF Colo courte /1an > 10 ans. Colectomie avant 20 ans si polypes détectés. Surveillance extra-colique (FOGD). Si mutation absente : colo courte 18, 25, 35 ans puis dépistage standard Prévention : Sulindac (côlon)

Aspects génétiques des CCR Histoire Familiale de CCR ou cancers apparentés : sans polypose sans critères d’Amsterdam : sujets à haut risque de CCR sporadiques ou génétiques ?

Risques de CCR Risque très élevé : Risque élevé : antécédent : PAF et HNPCC Risque élevé : antécédent : familial de CCR (1er - 3ème degré), cancer ovaire, endomètre, prostate (1er degré), sein (1er degré). personnel d’adénome (>1 cm, villeux ou dysplasique, multiples), cancer ovaire, endomètre. Risque moyen RR=1 population > 50 ans, asymptomatique, sans antécédent personnel ou familial au 1er degré de CCR

Histoire familiale de CCR ou cancers apparentés Le RR de survenue d’un CCR dans ces groupes est en moyenne de 2 vs la population à risque standard. Il est en réalité variable en fonction du contexte néoplasique et de l’âge de survenue du CCR dans la famille...

Incidence chez les sujets à risque élevé selon l’âge de survenue du cancer indexe (%).

Dépistage par coloscopie dans la population à risque élevé A partir de 40 ans si : 2 parents sont atteints 1 parent est atteint < 45 ans A partir de 45 ans lorsque : 1 parent est atteint entre 45 et 60 ans Si le cas index à plus de 60 ans : le choix de la stratégie de dépistage est fait après information éclairée du patient concerné

Histoire familiale de CCR ou cancers apparentés Il existe très probablement un continuum entre le risque standard (RR=1) de la population générale et le très haut risque type HNPCC. La prévalence d’une mutation de type MMR est de l’ordre de 10% dans ces formes...

Critères de Bethesda (mut. MMR) Critères d’Amsterdam = HNPCC complet. Patients avec 2 cancers HNPCC apparentés (côlon, endomètre, ovaire, urothélium = CFS). Patients avec 1 CRC et 1 parent 1er degré avec 1 cancer HNPCC apparenté ; 1 des cancers survenu avant 45 ans ou adénome avant 40 ans Patients avec CCR ou cancer endomètre avant 45 ans, surtout si CCR colique droit. Patients avec adénomes coliques avant 40 ans.

Conclusion Les CCR génétiques sont rares (#6% des CCR). Leur reconnaissance indispensable pour une prise en charge spécifique : des patients eux même (stratégie thérapeutique) de leur famille (dépistage et traitement précoce ou prophylactique) dans le but d’améliorer le pronostic (ce qui est actuellement démontré). Arbre généalogique et phénotype clinique sont essentiels pour cette reconnaissance. Découverte de la mutation permet de limiter le dépistage aux seuls sujets porteurs.