Plan de lutte contre une « pandémie grippale » Jeudi 10 novembre 2005 Geneviève Giraudeau Laboratoire de virologie, CHU Poitiers Coordination GROG Poitou-Charentes

Plan national de lutte contre une pandémie grippale Glaxo\H290899\Hannoun.ppt 11/19/101 Plan national de lutte contre une pandémie grippale Objectifs du plan :  détecter précocement l’apparition d’un nouveau virus grippal et contenir sa diffusion en phase pré-pandémique  organiser une réponse adaptée du système de santé en phase pandémique. Actuellement niveau d’alerte : phase 0, niveau 2a 2 : plusieurs cas d’infection humaine sans transmission inter-humaine efficace a : pas de cas en France 6

Plan national de lutte contre une pandémie grippale Glaxo\H290899\Hannoun.ppt 11/19/101 Plan national de lutte contre une pandémie grippale • Tous les appels concernant des cas suspects de grippe aviaire sont centralisés par le centre 15. • S'il s'agit d'un cas possible, le centre 15 organise les prélèvements à visée diagnostique et l'orientation thérapeutique du cas possible, signale les cas à la DDASS/CIRE (investigation autour du cas). • Les MG et les vigies GROG peuvent être sollicités pour un prélèvement ou une prise en charge à domicile. 6

Rappels virologiques

Multiplicité des virus grippaux : les types et les sous-types Slide 5 Multiplicité des virus grippaux : les types et les sous-types Type B Type C Type A Lecture Notes H1N1 H2N2 H3N2 H5N1 Both neuraminidase and hemagglutinin undergo constant mutations in their amino acid sequencing. These antigenic changes give rise to newly evolved strains of influenza virus that often confound the efficacy of influenza vaccines prepared from existing viruses and create resistance to currently used antiviral therapies such as amantadine and rimantadine.1 In order to be effective against a continually changing virus, an antiviral agent must therefore target a conserved site on the influenza virus, ie, one containing a configuration of amino acids that remains constant across all strains. Normal neuraminidase enzyme activity is essential to virus growth. Any mutation in this active site reduces neuraminidase enzyme activity. It is for this reason that the amino acid sequence of the active site is highly conserved.

Spécificité d’hôte L’adsorption du virus à la surface cellulaire se fait par interaction entre l’HA et son recepteur : l’acide N-acétylneuraminique (NeuAc) ou acide sialique HA aviaire se fixe préférentiellement sur les NeuAc2.3 Gal HA humaine sur les NeuAc2.6 Gal porc possède les 2 types de récepteur

Mécanismes de variation des virus grippaux Mutations  glissements  épidémie - Variants des Virus de types A et B Réassortiments  cassures  pandémie - Nouveau sous-type de Virus A

Epidémiologie

sous-types d’influenza A H15 H14 H13 H12 H11 H10 H 9 H 8 H 7 H 6 H 5 H 4 H 3 H 2 H 1 N9 N8 N7 N6 N5 N4 N3 N2 N1 Distribution des sous-types d’influenza A dans la nature

Transmissions inter-espèces des virus grippaux de type A

Transmission des virus aviaires à l’homme Avant 1997 : pas de transmission directe de virus aviaire à l’homme En 1997 transmission prouvée au cours de la grippe du poulet à Hong Kong Par voie respiratoire au contact rapproché avec des volailles infectées Transmission indirecte après réassortiment entre virus humain et aviaire chez l’homme ou le porc

Grippes animales

Grippes animales Types A : Espèces concernées : 15 sous-types antigéniques d’HA 9 sous-types antigéniques de NA Espèces concernées : Oiseaux domestiques et sauvages (H1 à H15, N1 à N9) peste aviaire: H5 et H7 Porc : H1 et H3, N1 et N2 (H1N1, H3N2) Chevaux : H3 et H7, N1 et N9 (H7N7, H3N8) Visons, baleines, phoques, ruminants …

Différents degrés de pathogénicité des souches aviaires Souches hautement pathogènes : peste aviaire - Atteinte importante de l’état général - Troubles respiratoires marqués, troubles digestifs et parfois nerveux - Mort en 1 à 2 jours - Mortalité >75 % Souches responsables de pathologies modérées : - Mortalité <50%, morbidité élevée - atteinte de l’état général, troubles respiratoires - chute de ponte Souches de virulence réduite : - formes frustres, chute de ponte - formes asymptomatiques

Définition de la peste aviaire Maladie multisystémique contagieuse affectant de nombreuses espèces d’oiseaux domestiques et sauvages CEE : infection des volailles causée par tout virus influenza de type A ayant un IPIV>1.2 ou de sous-type A/H5 ou A/H7 ayant une séquence multibasique au niveau du site de clivage de l ’HA

Situation actuelle de l’épizootie aviaire à H5N1 Depuis décembre 2003 15 pays touchés : Cambodge, Chine, Corée du Sud, Croatie, Indonésie, Japon, Kazakhstan, Laos, Malaisie, Mongolie, Roumanie, Russie (Sibérie et région de Tula), Thaïlande, Turquie et Vietnam. Foyers les plus récents : Turquie (ouest de l'Anatolie), Roumanie (région de Tulcea, à l’est du pays), Croatie (commune de Zdenci), Russie (région de Tula, au sud de Moscou), Thaïlande, au Vietnam et en Chine (Mongolie Intérieure)

Grippe humaine

Transmission directe Diapositive 6: La grippe, une extrême contagiosité La grippe est une maladie virale extrêmement contagieuse qui se propage d’une personne à l’autre principalement par le biais des gouttelettes de salive ou des petites particules en suspension dans l’air projetées par les éternuements ou la toux. Les particules virales inspirées par le nez et la bouche se déposent tout au long des muqueuses des voies aériennes supérieures et du bas appareil respiratoire où le virus se réplique rapidement. La phase d’incubation est de l’ordre de 18 à 72 heures, période au cours de laquelle le sujet infecté est susceptible de contaminer à son tour d’autres personnes. Un sujet infecté peut peut continuer à propager le virus pendant encore quatre à six jours après l’apparition de ses propres symptômes. Le virus se propage par le biais des gouttelettes de salive et des petites particules en suspension dans l’air projetées par la toux ou les éternuements Le virus pénètre dans l’organisme via le nez, la bouche et les yeux

La grippe : une maladie contagieuse Incubation : 2 j Réplication virale Portage viral : 1-2 j avant les symptômes 4-5 j après le début des symptômes Plus important chez l’enfant Plus prolongé chez l’immunodéprimé Voies aériennes supérieures ET Voies respiratoires inférieures Diapositive 12: Sites de réplication virale et complications de l’infection La réplication virale intervient au sein des voies respiratoires supérieures et inférieures ; de récentes études menés auprès de patients grippés ont mis en évidence la présence du virus dans le liquide contenu dans l’oreille moyenne. (Heikkinen T et coll., 1999) L’infection par le virus grippal comporte un risque de complications graves intéressant les voies respiratoires supérieures et inférieures, induites par la primo-infection et l’infection secondaire, à savoir : bronchite, sinusite, pneumopathie, otite moyenne et exacerbations de l’asthme. D’autres complications touchant les autres systèmes organiques peuvent également survenir. Il s’agit de myosites, myocardites et encéphalites. La complication de la grippe la plus fréquemment susceptible d’avoir une issue fatale est la pneumopathie qui, selon le type de virus grippal, entraîne une mortalité de l’ordre de 7 à 42 %. Contagiosité : période de portage

La grippe : une infection plurisymptomatique Apparition brutale des symptômes Fièvre/fébrilité/frissons Céphalées Problèmes respiratoires : toux, mal de gorge, congestion nasale Sinus/oreilles douloureux Troubles digestifs Myalgies Arthralgies Sensation de malaise général/fatigue Diapositive 11: Les symptômes de la grippe intéressent l’organisme entier Contrairement au rhume banal, l’apparition des symptômes de la grippe est très brutale et intéresse d’emblée l’organisme entier. Le sujet infecté par le virus grippal commence généralement par se plaindre de courbatures et de myalgies au niveau des membres et du dos, associées à des frissons, une certaine fébrilité et une sensation de malaise général. La fièvre va ensuite en augmentant et persiste habituellement trois à cinq jours. Les symptômes respiratoires aigus , mal de gorge et toux sèche, sont autant d’autres symptômes de la grippe. Les symptômes respiratoires aigus persistent généralement cinq à sept jours, mais la tous et la sensation de malaise général peuvent persister encore deux semaines.

Modélisation de l’évolution des symptômes et des concentrations de particules virales Concentration en particules virales Sévérité des symptômes Pic de la réplication virale Concentration en particules virales et sévérité des symptômes Diapositive 8: Les concentrations de particules virales atteignent leur niveau maximum peu de temps après l’infection La réplication virale débute très peu de temps après l’exposition au virus (infection). L’apparition des symptômes de la grippe est brutale et survient après une phase de réplication virale, alors que le sujet est encore pour l’essentiel asymptomatique. Les concentrations en particules virales atteignent leur niveau maximum peu de temps après l’infection, mais les symptômes persistent pendant plusieurs jours. Dès le début, les patients éprouvent généralement courbatures et myalgies, fièvre, frissons et symptômes respiratoires aigus. Apparition rapide des symptômes 1 2 3 4 5 6 7 8 Temps (jours) Oxford JS et al. Drugs Discovery Today, 1998 ; 3 (10) : 448-56

Epidémies saisonnières hivernales de grippe Concerne les types A et B Dues aux glissements antigéniques  moindre reconnaissance du virus par le système immunitaire Population partiellement immunisée, protection croisée entre variants Surviennent à intervalles de 2 à 3 ans pour le type A et de 4 à 5 ans pour le type B Localisées à une région ou un continent, nombre restreint de sujets atteints (5-15 % de la population) Létalité : 0,1 %

La grippe : une intensité de l’épidémie imprévisible Cas de grippe annuels (x 1000) Source : GROG

Pandémies de grippe Concerne uniquement le type A Dues aux cassures antigéniques :  réassortiments entre 2 virus  transmission intégrale d’un sous-type animal Absence d’anticorps protecteurs dans la population Fréquence de survenue : 3 à 4 par siècle S’étend au monde entier Taux d’attaque 25-50 % selon les pandémies Létalité : 2,5-3 %

Mortalité au cours des pandémies du 20e siècle Pandémies grippales Slide 26 Les pandémies surviennent tous les 10 à 40 ans 3 Jusqu’à 50 % de la population mondiale peut être affectée 3 Virus nouveau pour la population humaine Taux de létalité élevé H5N1 grippe aviaire, rappel de la menace pandémique Mortalité au cours des pandémies du 20e siècle 1918-19 1957-58 1968-69 « Grippe espagnole » A(H1N1) « Grippe asiatique » A(H2N2) « Grippe de Hong-Kong » A(H3N2) 30 millions de décès dans le monde 1 million de décès dans le monde 0,8 million de décès dans le monde Lecture Notes Although outbreaks of influenza occur annually, pandemics arise approximately every 10 to 40 years as a consequence of an abrupt change in the structure of influenza A virus surface proteins (antigenic shift). This results in the emergence of a virus that is novel for the human population and to which there is therefore no natural immunity. Pandemics affect up to 50% of the population worldwide.31 During the 20th century, pandemics occurred in 1918, 1957, and 1968.28,32 Influenza experts think that another pandemic is inevitable and potentially could be just around the corner. Antigenic shifts occur often as the result of the replacement of an entire viral gene segment with one from an animal influenza virus. A reservoir of influenza A subtypes is known to exist in avian hosts. Avian viruses can mix with human virus to create virus particles that possess novel surface antigens with the potential to spread unimpeded in human populations. Both pandemic viruses of 1957 and 1968 had evidence of gene mixing with avian viruses. 1. WHO Report on Global Surveillance of Epidemic-prone Infectious Disease. Influenza. Available at : http : //www.who.int/emc-documents/surveil…scsrisr 200. html/Influenza/Influenza.htm. 2. Oxford JS. Rev Med Virol. 2000 ; 10 (2) :119-133. 3. Oxford JS, Lambkin R. Drug Discov Today. 1998 ; 3 : 448-456.

Mécanisme hypothétique de l’émergence des sous-types A(H2N2) et A(H3N2) chez l ’Homme A(H2N2) : réassortant entre virus de canard HA, NA et PB1et virus H1N1 humain en circulation pour les 5 autres gènes A(H3N2) : Réassortant entre virus de canard HA et PB1 et le virus H2N2 humain en circulation

Le circuit de la contamination

Grippe humaine d’origine aviaire

Matières contaminantes Sécrétions respiratoires et matières fécales des volailles Contamination directe par manipulation d’oiseaux infectés Contamination indirecte par les surfaces et les mains souillées par les déjections Risque lié à la consommation alimentaire : Viande infectée : virus détruit à t° > 60 °C Viande crue : destruction par l’acidité gastrique Oeufs : idem

Populations exposées Professionnels en contact avec des oiseaux : Sauvages (chasseurs, ornithologues …) De compagnie (éleveurs, commerce animalier…) élevage de volailles (personnel avicole), les plus exposés car confinement et densité de population Risque moindre si contact non professionnel

Les alertes … 1977 Alerte à la Grippe Porcine, Etats-Unis A H1N1 Glaxo\H290899\Hannoun.ppt 11/19/101 Les alertes … 1977 Alerte à la Grippe Porcine, Etats-Unis A H1N1 1997 Alerte à la Grippe aviaire, Hong Kong A H5N1 1999 Alerte à la Grippe aviaire, Hong Kong A H9N2 2003 Alerte à la Grippe aviaire, Hong Kong A H5N1 2003 Alerte à la Grippe aviaire, Pays-Bas A H7N7 2003-05 Alerte à la Grippe aviaire, Vietnam A H5N1 2004 Alerte à la Grippe aviaire, Canada A H7N2 2004 Alerte à la Grippe aviaire, New-York A H7N3 2004 Alerte à la Grippe aviaire, Egypte A H10N3 1997 : Hong Kong (H5N1) 18 cas humains dont 6 mortels 2003 : Pays Bas (H7N7) 80 cas humains (conjonctivites), 1 cas mortel 2004 : Asie (H5N1) 8 pays touchés par l’epizootie, 74 cas humains dont 48 décès 6

Cas humains de grippe A(H5N1) déclarés du 01/01/04 au 01/11/05 Cas humains de grippe A(H5N1) déclarés du 01/01/04 au 01/11/05 Source : OMS, InVS

Quels conseils pour les voyageurs ? A ce jour, aucune limitation des déplacements et séjours dans les pays affectés par l’épizootie n’a été recommandée par l’OMS. Le Ministère des Affaires Etrangères propose actuellement les conseils suivants pour les voyageurs se rendant dans les pays déclarés infectés : • Eviter tout contact avec les volatiles, ne pas se rendre dans des élevages et sur les marchés aux volailles et aux oiseaux. • Eviter tout contact avec une surface apparaissant souillée par des fientes de volailles ou des déjections d'animaux. De plus, les recommandations générales d'hygiène visant à se protéger des infections microbiennes sont plus que jamais préconisées : • Eviter de consommer des produits alimentaires crus ou peu cuits, en particulier les viandes et les œufs. • Se laver régulièrement les mains.

Prévention Traitement

Prophylaxie sanitaire Absence de contact entre les volailles et les oiseaux sauvages (notamment les oiseaux aquatiques) Eviter d’introduire des oiseaux dans les élevages dont l’état sanitaire est incertain Procédures de nettoyage et désinfection correctes Présence, de préférence, d’une seule classe d’âge par exploitation En cas de foyer : Abattage de tous les oiseaux Élimination des carcasses et de tous les produits d’origine animale Nettoyage et désinfection Respect d’un délai de 21 j avant l’introduction de nouveaux oiseaux

Vaccination saisonnière Composition : Il est composé de 3 souches grippales différentes Il est réactualisé chaque année par l’OMS Vaccin inactivé Vaccins 2005/2006 : A/New Caledonia/20/99(H1N1) A/California/7/2004(H3N2) B/Shanghai/361/2002 Indications supplémentaires en cas d’épizootie : Vaccination des éleveurs de volaille et du personnel d’abattage pour limiter les risques de recombinaison

Vaccin pandémique Les étapes indispensables conditionnant le délai de mise à disposition d’un vaccin monovalent : Détection d’un variant pandémique :1-6 mois Sélection et préparation des souches vaccinales : 1-2 mois Fabrication : 1 mois/million de doses Contrôles d’efficacité et d’innocuité : 1-3 mois Distribution Au total : 4 à 8 mois

Antiviraux Inhibiteurs de la protéine M2 : Amantadine (Mantadix®) Rimantadine (Roflual®)  Actifs uniquement sur les virus de type A  Effets secondaires importants (neurologiques ++) Acquisition de résistances rapidement Inhibiteurs de la neuraminidase : ++ Zanamivir (Relenza®) Oseltamivir (Tamiflu®) Actifs sur les virus de type A et B Effets secondaires mineurs Peu de résistances

Neuraminidase des virus grippaux Slide 6 Alors que les protéines de surface des virus grippaux sont très variables : Le site actif des neuraminidases grippales est toujours très conservé La neuraminidase grippale est essentielle à la multiplication virale Donc une cible idéale pour l’intervention antivirale Lecture Notes Although neuraminidase on the surface of the influenza virus is highly variable, the amino acid sequence deep within the pocket of the neuraminidase surface is an active target site that is always completely conserved across all types and strains of influenza,3 including the avian influenza A that killed 6 patients in Hong Kong in 1997.1 The existence of an unchanging molecular structure in nature typically suggests a site that is essential to survival. Subsequent research demonstrated that this pocket is indeed the active site through which neuraminidase cleaves sialic acid.1 Without this particular sequence of amino acids, the virus cannot break the cellular bond and is unable to spread. This site is essential for viral replication and, therefore, an ideal target for antiviral intervention.   = site conservé.

Inhibiteurs de la neuraminidase Traitement des grippes A et B en période épidémique Oseltamivir (TAMIFLURoche) per os Gélules et suspension buvable Diffusion systémique Traitement curatif adulte>13 ans (<48 h après le début des signes) 75 mg/2 fois/j/5j Traitement curatif enfant>1 an 1 dose poids 2 fois/j/5j Traitement prophylactique adulte>13 1 gélule/j/7j Tolérance : troubles digestifs modérés et transitoires Zanamivir (RELENZAGSK) Aerosol buccal Diskalher Déposition principalement au niveau de l’oropharynx Traitement curatif adulte>12 ans (<48 h après le début des signes) 2x5mg/2 fois/j/5j Pas d’AMM Tolérance : rares bronchospasmes

Indications du Tamiflu® en prophylaxie Prophylaxie post exposition : adulte et adolescent > 13 ans après contact avec un cas prouvé dans les 2 jours suivants le contact 1 gél/j pendant au moins 7 jours Prophylaxie post vaccination : 1 gél/j pendant 2 à 4 semaines Prophylaxie en institution: 1 gél/j pendant 6 semaines

L’oseltamivir en traitement d’une grippe expérimentale concentrations nasales de particules virales 4.5 Placebo Administration du produit 4.0 Oseltamivir 3.5 3.0 2.5 Log10 TCID50/mL médiane 2.0 p = 0.02 1.5 Diapositive 18 : L’oseltamivir dans le traitement de la grippe : Concentrations nasales de particules virales Chez les patients ayant développé l’infection, l’oseltamivir a entraîné, par rapport au placebo, une réduction de l’AUC médiane des concentrations de particules virales dans le liquide de lavage des fosses nasales dans tous les groupes soumis au traitement actif, laissant apparaître une charge virale 100 fois inférieure 24 heures après le traitement et 1000 fois inférieure à la 36e heure suivant l’administration. La durée moyenne de l’élimination du virus a été réduite, passant de 107 heures dans le groupe placebo à 58 heures dans les groupes recevant le traitement actif. 1.0 0.5 0.0 -36 -24 -12 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Inoculation Temps (h) Hayden FG et al. JAMA, 1999 ; 282 (13) : 1240-6 15 6

Réseaux de surveillance

Atlanta Londres Melbourne Tokyo 110 Centres de Référence Nationaux OMS 4 Centres Mondiaux (détermination et distribution des souches vaccinales) Atlanta Londres Melbourne Tokyo 110 Centres de Référence Nationaux (prélèvements, suivi épidémiologique) 2 en France CNR Nord : CNR Sud : Institut Pasteur, Paris Faculté de Médecine, Lyon

Organisation de la surveillance de la grippe en France 1947 : 2 Centres Nationaux de Référence de la Grippe France-Nord et France-Sud (OMS) 1984 : Réseau National des Laboratoires (RENAL), de surveillance des infections respiratoires 1984 : Groupes Régionaux d’Observation de la Grippe (GROG) 1984 : Réseau « Sentinelles » de l’unité 444 de l’INSERM (ex RNTMT)

GROG : Principes de la surveillance Confrontation en temps réel : d’indicateurs épidémiologiques d’activité sanitaire et de données virologiques, collectés par les membres d’un réseau régionalisé, pluridisciplinaire et bénévole, pendant la période de circulation du virus grippal (saisonnalité = octobre à avril) Rétro-information et information

GROG POITOU-CHARENTES Création en 1994 17 médecins généralistes en 2005/2006 Coordination régionale et diagnostic virologique : laboratoire de virologie du CHU CNR France Sud : Lyon

79 86 17 16  Laboratoire de Virologie St Aubin de Baubigné  Médecin sentinelle St Varent  Chatellerault   Faye l’Abbesse  Jardres  Châtillon/Thouet  Poitiers  Valdivienne  Nouaillé Maupertuis  Vivonne  Courçon d ’Aunis 79 86 Ste Marie de Ré 17 16  Saujon  Jarnac  Champniers  Tesson  Angoulême  Blanzac Répartition des médecins sentinelles GROG Poitou-Charentes

Diffusion de l’information www.grog.org

Conclusion Epizooties de grippe aviaire à virus hautement pathogène en augmentation dans le monde Risque d’émergence d’une souche pandémique chez l’homme est accru Plusieurs cas humains de grippe aviaire à AH5N1 déclarés à L’OMS en Asie Pas de transmission d’homme à homme Plan national de lutte contre une pandémie grippale publié fin 2004