Règles du suivi des patients sous anticoagulant

AFSSAPS : enquête iatrogénie (1998) Accidents hémorragiques AVK : 1ère cause d'accident iatrogène France 500 000 sujets sous AVK (1% population) 17 000 hospitalisations/an dues aux complications hémorragiques des AVK

AVK et MG Prescription initiale des anticoagulants : 95 % par un spécialiste Suivi du traitement : 90% par le médecin généraliste

Cascade de la coagulation The blood coagulation process can be activated by one of two pathways, the tissue Factor pathway (formerly known as the extrinsic pathway) and the contact activation pathway (known as the intrinsic pathway). Tissue Factor binds to and activates Factor VII and the Tissue Factor/VIIa complex then activates Factor X and Factor IX to Xa and Ixa respectively. Factor X can also be converted to Xa by Ixa (in the presence of Factor VIII). The intrinsic pathway is activated when Factor XII comes in contact with a foreign surface. The resulting Factor XIIa then activates Factor XI, which in turn activates Factor IX. Factor Ixa then activates Factor X. Thus Factor Xa can be generated by activation of the tissue factor or contact activation pathways. Factor Xa then cleves prothrombin and the resulting thrombin converts fibrinogen to fibrin. Four of these clotting factors (Factors IX, VII, X and prothrombin) are Vitamin K dependent and therefore their activity is decreased by the Vitamin K antagonist, warfarin. The half-lives of these four Vitamin K dependent clotting factors are shown on this slide. Factor VII has the shortest half life of the Vitamin K dependent coagulation factors. However, for adequate anticoagulation one needs to reduce the other coagulation factors appropriately, including Factor II (prothrombin) which has a 60 hour half life. It takes several days after initiation of warfarin therapy to reduce Factor II and thus warfarin and heparin need to overlap for approximately 4–5 days when starting therapy.

Facteurs de coagulation Vitamino K-Dépendants Vitamine K VII Synthèse de Facteurs de Coagulation Fonctionnels IX X The four Vitamin K dependent clotting factors are synthesized in the liver. II

Mécanisme d’action de la Vitamine K The Vitamin K dependent clotting factors are carboxylated in a reaction that is linked to the oxidation of the reduced form of the vitamin . The non carboxylated forms of these clotting factors are inactive because they cannot bind calcium. When Vitamin K is deficient, non-carboxylated prothrombin is secreted and this protein is non functional. Carboxylation of terminal glutamic acid side chains (known as the Glu to Gla conversion) allows the clotting factors to bind calcium which in turn bridges the clotting factors to phospholipid surfaces, a necessary requirement for their activity.

Mécanisme d’action des AVK Warfarin works by interfering with internal recycling of oxidized Vitamin K to the reduced form. When warfarin is given, the oxidized form of Vitamin K builds up in the blood leading to a deficiency of reduced Vitamin K and a decrease in carboxylation of prothrombin. Warfarin interferes with g–carboxylation of terminal glutamic acids on the procoagulant proteins, Factors II, VII, IX, and X. g–carboxylation from the Glu to the Gla form of these proteins in a critical step in the biosynthesis of these proteins that is required their normal function in coagulation. g–carboxylation is a post-translational step that is Vitamin K dependent and linked to the oxidation of hydroquinone (the active cloting form of Vitamin K) to the Vitamin K epoxide. The reaction uses molecular oxygen for the conversion of hydroquinone to the epoxide, and CO2, for the g–carboxylation of the glutamic acid residues on the Vitamin K dependent proteins from the inactive carboxylation of the glutamic acid residues on the Vitamin K dependent proteins from the inactive Glu to the active Gla form. Under normal physiologic circumstances, Vitamin K is absorbed as the quinone form (Vitamin K1). The quinone is reduced to the hydroquinone (the reduced form), which in turn is oxidized to Vitamin K epoxide (the oxidized form). The active cofactor form of Vitamin K (hydroquinone) is then regenerated through two reduction steps. First the 2–3 epoxide is reduced to the quinone (the dietary source of Vitamin K1). This is then reduced to the hydroquinone which, when recycled to the epoxide, acts as the cofactor for the Glu to Gla conversion of the Vitamin K dependent coagulation factors by blocking both reduction steps, thereby depleting the stores of the hydroquinone form of Vitamin K.

Mécanisme d’action des AVK Vitamine K Antagonisme de Vitamine K VII Synthèse de Facteurs de Coagulation Non Fonctionnels IX X Warfarin acts as an anticoagulant by blocking the ability of Vitamin K to carboxylate the Vitamin K dependent clotting factors, thereby reducing their coagulant activity. II Warfarine

Génétique et AVK : variation de l’effet Mutations gènes VKOR (vit K époxyde réductase) Cytochrome 2C9 : oxydation warfarine

En pratique : poser l’indication Traitements de basse intensité : (INR entre 2 et 3) TVP/EP en relais de l'héparinothérapie Valves cardiaques biologiques et sans complications (Durée de 3 mois en post op ) Valvulopathies mitrales rhumatismales FA chronique non valvulaire.

En pratique : poser l’indication INR compris entre 2,5 et 3,5 Echec des traitements de basse intensité Valves mécaniques de seconde génération INR compris entre 3 et 3,5 Prévention des récidives des thromboses du SAPL INR compris entre 3,5 et 4,5 Echec d'un tt de plus basse intensité ou FDR particulier Valves mécaniques de 1ère génération

En pratique:recherche de contre-indications Grossesse + allaitement Hypersensibilité connue au produit ou à sa famille (dérivés coumariniques ou de l'indanedione) ou à l'un des excipients Insuffisance hépatique sévère En association avec : acide acétylsalicylique >=3g/j miconazole (voie générale ou gel buccal) millepertuis (plante utilisée en phytothérapie) phénylbutazone par voie générale The relative contraindications for warfarin are listed on this slide. Warfarin crosses the placenta and is teratogenic in the first trimester, producing warfarin embryopathy in about 5% of exposed neonates. It is also fetopathic when used after the first trimester in an unknown (but much smaller) percentage of fetuses. Warfarin is contraindicated (relative or absolute) in patients with an increased risk of serious bleeding. The indication for warfarin should be reviewed carefully in patients with relative contraindications.

En pratique, FDR hémorragiques Lésion organique susceptible de saigner ulcère gastroduodénal récent ou évolutif   varices oesophagiennes HTA non contrôlée (pression artérielle diastolique > 120 mmHg) Intervention neurochirurgicale ou ophtalmologique récente   AVC récent (sauf en cas d'embolie systémique) Toute anomalie préexistante de la coagulation Insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 20 ml/min) Association à : acide acétylsalicylique à faible dose par voie générale AINS par voie générale Chloramphénicol Diflunisal Fluoro-uracile

Evaluation du risque de chute du sujet âgé Ne pas systématiquement CI els AVK si 1 chute Distinguer chute: à l’emporte pièce/avec prodromes Evaluer le risque de chute nombre de chutes dans l’année écoulée patient sur 1 pied pendant 5 secondes

Décision thérapeutique MVTE FA : peser le rapport bénéfice attendu/risque hémorragique

En pratique : traitement AVK Initiation du traitement Dose d’équilibre attendue Education du patient Carnet d’anticaogulation Equilibration du traitement En fonction de l’ INR Surveillance rapprochée INR Surveillance de l’INR au long cours This slide provides guidelines for safe and effective warfarin use. The dose of warfarin should be monitored daily until the INR is in the therapeutic range and then less frequently when a stable dose-response relationship is achieved. Regardless of the degree of stability in warfarin dosing and INR value in the hospital, it is important to monitor the INR frequently post hospital discharge (i.e., at least 1–3 days after discharge) and to spread out the interval of monitoring thereafter depending on INR response. Monitoring is necessary in all patients, but can be reduced to four weekly intervals in the low risk (for bleeding) patient who shows a stable dose-response.

Quel AVK instaurer? ½ vie longue +++ Meilleure stabilité de l’anticoagulation WARFARINE +++ (cp 5, 2 mg, sécables)

Dénominations et ½ vies des AVK Dénomination T1/2 Warfarine COUMADINE* Cp sécables 2 et 5mg 36 Acénocoumarol SINTROM*, cp quadrisécables à 4 mg MINI-SINTROM* , cp à 1 mg 9 Fluindione PRÉVISCAN* cp quadrisécables à 20 mg 31

Quand commencer les AVK? Le plus tôt possible Dès le début de l’héparinothérapie Sauf examen invasif prévu (avec biopsies) Pendant la phase de recherche de l'INR cible, l'héparine est maintenue à dose adaptée Arrêt de l’héparine lorsque l'INR est dans la zone thérapeutique recherchée 2 jours consécutifs. Maintenir au moins 5 jours les 2 traitements simultanément

Instauration Prise unique Pas de dose de charge risque hémorragique et thrombotique n’accélère pas la stabilité de l’anticoagulation Diminuer la dose initiale sujet âgé sujet maigre insuffisant hépatique dénutri

Dose de charge puis dose d’équilibre Dose quotidienne This slide shows the time course of reduction of the four Vitamin K dependent clotting factors when a loading dose is used. There is a rapid fall in Factor VII, because this has the shortest half life. as a result, the INR increases and the dose of warfarin is reduced so that by about day 5, the four clotting factors are reduced to a similar extent and the INR is in the therapeutic range. In addition, the anticoagulant protein, Protein C is reduced to a similar extent as Factor VII because both Vitamin K dependent proteins have a similar (short) half life.

Dose d’équilibre seule Dose quotidienne This slide shows the time course of reduction of the four Vitamin K dependent clotting factors when treatment is initiated with a maintenance dose. The rapid fall in Factor VII is avoided and by about day 5, the four clotting factors are reduced to a similar extent and the INR is in the therapeutic range. The initiation of warfarin with a maintenance dose avoids the hazard of early overcoagulation and reduces the risk of warfarin-induced skin necrosis, a rare but serious complication of warfarin therapy that is thought to be associated with marked reductions in the level of protein C during the induction phase of warfarin therapy.

Dose de charge puis dose d’équilibre Dose quotidienne Dose quotidienne This shows the comparative effects on the Vitamin K dependent coagulation factors of initiating warfarin with a loading or a maintenance dose.

INR: International Normalized Ratio “Correction” mathématique (du TP) pour les différences de sensibilité des thromboplastines INR : TP aui aurait été obtenu avec la thromboplastine de référence Permet de comparer les résultats entre les labos et de standardiser les TP INR : devrait être seul prescrit et réalisé The INR is a mathematical correction that normalizes the PT ratio by adjusting for the variability in the sensitivity of the different thromboplastins.

TP Moyen Normal en Secondes INR ( ) TP Patient en Secondes TP Moyen Normal en Secondes ISI INR = INR = International Normalized Ratio ISI = International Sensitivity Index The INR is calculated by the formula shown on this slide. The ISI is the International Sensitivity Index. Each thromboplastin is assigned an ISI which reflects the sensitivity of the thromboplastin to Warfarin-mediated reduction of the Vitamin K dependent clotting factors. By convention, the ISI of the reference thromboplastin is 1.0. The higher the ISI, the less sensitive the thromboplastin is to Warfarin-mediated reduction of the Vitamin K dependent clotting factors. The next two slides provide an example of how the ISI (sensitivity) of the thromboplastin influences the PT ratio (PTR) and how the resulting variability is corrected by expressing the results as an INR.

INR cible 2.5 : cas de la FA

Adaptation posologique INR dans les 48 (+ 24 h pour AVK 12 vie longue) après la 1ère prise (Dépistage d'une hypersensibilité individuelle) si INR>2, diminuer la posologie LA POSOLOGIE D’EQUILIBRE EST STRICTEMENT INDIVIDUELLE, LA SENSIBILITE ETANT IMPREVISIBLE

Surveillance : ajustement des doses Contrôler l'INR cible tous les 2 à 4 jours jusqu'à stabilisation sur 2 contrôles successifs Si l'INR cible n'est pas atteint après 5 jours: ajustement de la dose par ¼ de cp (PREVISCAN®, ou par ½ cp(COUMADINE® 2mg) en fonction de l’INR contrôle de l'INR tous les 2 à 4 jours jusqu'à obtention de l'INR cible maintien de la dose espacement progressif des contrôles

Surveillance puis 1 contrôle tous les mois, minimum indispensable Contrôles ultérieurs : 1 fois/semaine pendant 2-3 semaines puis tous les 15 jours puis 1 contrôle tous les mois, minimum indispensable Surveillance de routine: contrôle de l'INR au moins une fois par mois Si possible, éviter des posologies journalières variables

Surveillance +++ début de traitement Risque d’accident hémorragique : maximal durant les premiers mois du traitement Surveillance +++ début du traitement En particulier lors du retour à domicile d’un patient hospitalisé

Attention aux interactions médicamenteuses Lors de chaque changement de prescription (mise en route ou arrêt d'un médicament associé) consulter la rubrique "Interactions médicamenteuses " contrôler l'INR 3-4 jours après toute modification L'automédication est dangereuse +++ aspirine ou anti-inflammatoire.

Mécanismes de la potentialisation  de synthèse endogène de vit K  du métabolisme hépatique de l'AVK  fraction libre du médicament effet antiagrégant plaquettaire agression de la muqueuse GD

Précautions d'emploi Allopurinol Erythromycine Fibrates Amiodarone Anabolisants stéroïdiens alkyles C17 Fluoroquinolones Cimétidine Ciprofloxacine Cipraside Norfloxacine Danazol Fluoconazole Disulfirame Hthyroïdiennes Glucocorticoïdes N-5-imidazoles Cyclines Tamoxifène

Mécanismes de la réduction d'effet induction enzymatique augmentation de synthèse des facteurs vitamine K dépendants diminution de l'absorption digestive de l'anticoagulant

Précautions d'emploi Barbituriques (diverses spécialités) Colestyramine (Questran) Phénobarbital (diverses spécialités) Griséofulvine (Fulcine, Grisefuline) Primidone (Mysoline) Rifabutine (Ansatipine) Rifampicine (Rifadine, Rimactan, Rifater, Rifinah) Carbamazépine (Tégrétol) Phénazone antipyrine (Theinol) Phénytoïne (Di-Hydan)

Informez et éduquez votre patient le patient doit connaître : l'indication pour laquelle ce tt lui a été prescrit l'INR cible les risques hémorragiques et thrombotiques liés au traitement le risque lié à l'automédication les signes annonciateurs d'un surdosage L’importance de la surveillance de l’INR Le carnet d’anticoagulation

Les signes évocateurs de surdosage banals : gingivorragies, épistaxis, règles exceptionnellement abondantes, apparition d'hématomes plus inquiétants : hématurie, rectorragies ou méléna, hématémèse, hémoptysie, saignement persistant soit trompeurs : fatigue, dyspnée, céphalées ne cédant pas au traitement antalgique habituel, malaise inexpliqué Dans tous les cas, contrôle de l'INR +++

Le carnet d'information et de suivi prévu dans l'autorisation de mise sur le marché des AVK rappelle les règles de bon usage permet de disposer des résultats d'INR permet de noter les événements survenus toujours signaler la prise d'AVK au: médecin, pharmacien, biologiste, chirurgien dentiste, kinésithérapeute ou infirmier(ère), pédicure

Quel régime alimentaire? Aucun aliment interdit, aucun régime préconisé Cependant l'apport du régime alimentaire en vitamine K doit être régulier et sans excès, afin de ne pas perturber l'équilibre de l'INR Aliments les plus riches en vitamine K : Abats Choucroute Fenouil Avocat Choux / choux-fleurs / choux de Bruxelles Foie Brocolis Laitue Carottes Epinard

Evitez Les sports violents et activités utilisant des objets tranchants Les prélèvements suivants : PAS D’IM Pas de ponction lombaire Pas de ponction articulaire Vaccins, prélèvements sanguins possibles, SC autorisées

Hémorragie sous AVK : 2 situations Lésion hémorragique méconnue (ulcère gastro-duodénal, fibrome utérin, par exemple) avec un traitement AVK bien équilibré. A EXPLORER Surdosage en AVK (le plus souvent) : risque hémorragique dépendant du niveau d'anticoagulation +++ si INR >5

FDR hémorragiques sous AVK FDR liés au patient HD AVC HTA Cardiopathie évoluée Ins rénale, hépatique Cancer FDR liés au tt Intensité du tt (x1,4 par point d'INR) Stabilité ACG Durée d'exposition (+++ 3 premiers mois) TT associés

Quelle intensité d’Anticoagulation pour un meilleur rapport bénéfice/risque Traitement de faible intensité: L’efficacité diminue rapidement quand l’INR s’éloigne de 2 Inefficacité pour INR < 1.5 Traitement de forte intensité: Sécurité compromise pour INR >4 Warfarin has a narrow therapeutic window. Its efficacy is reduced if the INR is less than 2.0 and the risk of bleeding is increased when the INR exceeds 4.0. The clinician is advised not to over react to mildly elevated INRs (4–9) or to mildly reduced INRs (<2) unless there is a very high risk of bleeding or thrombosis in the individual patient. Most patients can be managed by watchful waiting and more frequent INRs to be certain it is not a transient result but a more persistent finding.

Risque d’hémorragie intracranienne et INR The relationship between the incidence of intracranial bleeding and INR in warfarin-treated patients is shown in this slide. The risk (expressed as an odds ratio) increases dramatically with increasing INR levels. Adapted from: Hylek EM, Singer DE, Ann Int Med 1994;120:897-902

Intensité d’anticoagulation et prévention du risque d’AVC dans la FA The relationship between the risk of stroke anti INR in patients with atrial fibrillation treated with warfarin is shown on this slide. The risk of stroke increases dramatically when the INR falls below 2.0, although there appears to be some protection when the INR is above 1.5. INR below 2.0 results in a higher risk of stroke Hylek EM, et al. NEJM 1996;335:540-546.

Contrôles d’INR supplémentaires si : maladie intercurrente troubles digestifs (vomissements, diarrhées) introduction ou retrait de tout médicament associé à chaque modification de posologie Dans ces situations, contrôle de l’INR tous les 3-4 jours pour dépister un éventuel déséquilibre du traitement.

Surdosage sous AVK : comprendre Rechercher une pathologie intercurrente Evaluer l’observance Automédication? Changement thérapeutique Si doute : contrôle +++

Surdosage sous AVK : CAT   Surdosage sous AVK : CAT INR<5, pas de saignement Sauter la prochaine prise ou  la posologie (ou ne rien changer si INR peu élevé) (Gr2C)   INR 5-9, pas de saignement Sauter la prochaine prise, surveiller l’INR (réduction en 24h) puis reprendre l’AVK à dose plus faible quand l’INR est revenu dans la zone cible   Eventuellement 1 à 2 mg vit K per os si risque hémorragique élevé (Gr 2C) INR>9, pas de saignement Arrêt de l’AVK  5 mg vit K per os, surveiller l’INR (réduction en 24-48h)   redonner de la Vit K si nécessaire +surveillance puis reprendre l’AVK à dose plus faible quand l’INR est revenu dans la zone cible (Gr 2C) Saignement majeur Arrêt de l’AVK Vitamine K 10 mg IV lente Renouveler éventuellement la vitamine K Eventuellement PFC (Grade 1C)  

Relais en cas de geste invasif Risque thrombotique de fond ayant indiqué le traitement AVK / risque hemorragique de l’acte Conduite thérapeutique   Faible risque thrombotique Arrêt AVK J-4 (+/- HBPM prophylactique en fonction du risque thrombotique de l’acte) Risque thrombotique intermédiaire Arrêt AVK J-4 (+HBPM prophylactique depuis J-2 et post opératoire jusqu’à retour à l’INR cible) HBPM dose thérapeutique possible Risque thrombotique élevé Arrêt AVK J-4 (+HBPM curatif depuis J-2 et post op jusqu’à retour à l’INR cible) Risque de saignement faible Diminution de l’AVK à partir de J-4 pour INR 1.3-1.5 (+/- HBPM prophylactique en fonction du risque thrombotique de l’acte)

AVK et sujets âgés Indications et contre indications Efficacité du traitement +++ Comorbidité++ Interactions médicamenteuses Age (<85) n’est pas une contre-indication aux AVK The elderly are at special risk for bleeding because: 1) increased age is associated with an increased sensitivity to warfarin, therefore the elderly often require lower doses of warfarin to maintain their INR in the therapeutic range 2) they often have concomitant disorders that either influence their response to warfarin or expose them to the risk of bleeding 3) these disorders may require therapy with drugs that either interfere with the pharmacodynamics of warfarin or increase the risk of bleeding 4) increased age itself (due to increased vascular fragility) might be an independent risk factor for warfarin-associated bleeding. Because of an increased sensitivity to warfarin, comorbidity and increased drug interactions, the elderly require even more careful management of dose adjustment.In the case of intracranial hemorrhage, there may be a slight, but real increased risk in the very elderly regardless of the quality of management.

Dose d’AVK à l’équilibre et âge dose quotidienne moyenne de warfarine (mg) Age du Patient <50 50–59 60–69 70–79 >80 Gurwitz, et al, 1992 6.4 5.1 4.2 3.6 ND James, et al, 1992 6.1 5.3 4.3 3.9 3.5 This slide summarizes the results of two studies demonstrating the inverse relationship between mean warfarin dosage requirements and increasing age. The elderly require a lower dose of warfarin to achieve the same level of therapeutic effectiveness. Gurwitz JH, et al. Ann Int Med 1992; 116(11): 901-904. James AH, et al. J Clin Path 1992; 45: 704-706.

En pratique Commencer par la dose à l’équilibre attendue (sinon dose de charge …) Délai à l’équilibre plus long Etre patient+++

Conclusion Prise en charge du tt AVK : s’intègre dans la prise en charge globale du patient Réévaluer à chaque visite le traitement Education+++