Traitement des méningites à pneumocoques Pr Michel WOLFF (Bichat, Paris) Infection à l ’hôpital 2001

Nombre estimé des cas de méningite en France (EPIBAC) Années Source : Institut de Veille Sanitaire

Méningites à S. pneumoniae: mortalité (adultes) Auteur Années n mortalité (%) Durand 1962-1988 120 28 Schuchat 1995 117 21 Aronin 1970-1995 269* 27* Fiore 1994-1996 109 ** 14 Auburtin 1993-2000 80*** 25 __________________________________________________________ * Tous germes , ** Enfants + adultes, ***Réanimation

Méningites bactériennes: délai de mise en route des ATB h* D ’après Talan et al. CID 1996 * Par rapport à l ’arrivée aux urgences

ATB initiaux :critères décisionnels Epidémiologie microbienne Epidémiologie de la résistance Facteurs de risque de résistance (S. pneumoniae) : ?? Gravité : ?? Examen direct du LCR

SP meningitis in adults: penicillin susceptibilities of 1071 isolates* 100% Years * France

S. pneumoniae: LCR adultes: France 1999 (n=199) Vergnaud et coll. RICAI 2000

Méningites à SP en réanimation 39,5% Auburtin et al ICAAC 2000

Méningites à SP en réanimation: pronostic Evolution n (%) Guérison sans séquelles 28 (35) Séquelles neurologiques 32 (40) Décès 20 (25) PSDP 1/17 _________________________________________________________ Auburtin et al.ICAAC 2000

Présomption de pneumocoque (adulte) 1. Conférence de Consensus de la SPILF (1996) FDR PSDP-/Gravité- : C3G (200-300mg/k/j FDR PSDP+ ou Gravité+ : C3G + Vancomycine (DC: 15mg/kg puis 40-60mg/kg/j) 2. Recommandations nord-américaines (1996-1999) C3G + Vancomycine

Amoxicillin: experimental meningitis caused by SP MBC Dosage CSF conc.  Log CFU/ml (mg/l) (mg/kg) (mg/l) (CSF/h) 0.015 50 5.8 (x 386*) - 0.60 0.25 50 5.2 (x 21*) - 0.55 2 50 6.2 (x 3*) - 0.29 ______________________________________________________ * x CMB From Decazes et al. 1994

Penetration of ATB into the CSF in humans Antibiotics CSF conc. (mg/l) NSSP : MIC (mg/l) Amoxicillin 2-10 0.125-4 Cefotaxime 1-20 1- 4 Ceftriaxone 4-25 1- 4 Imipenem 0.5-10 < 0.5 Vancomycin 1-5 0.25-0.5 Rifampin 1-3 < 0.125

SP with reduced susceptibility to Peni G : MIC of CTX (n=86)* % MICs : mg/l * France 1997 (strains isolated from CSF)

Méningites à SP en réanimation: CMI des PSRP(n=17) AMX: n=16 CTX: n=12 mg/l Auburtin et al ICAAC 2000

Vancomycin plus 3GC: why ? - CTX or CRO : slow killing of I strains in CSF - Failures of CTX or CRO in children/ adults (MIC >0.5 mg/l). - Vancomycin : always active in vitro (MIC=0.5 mg/l) despite concern about its penetration into the CSF. - Combination : usually synergystic (even with MIC = 4 mg/l of CTX or CRO) : - in vitro - ex vivo : CSF bactericidal titers : 3GC + vanco > 3GC

Clinical isolates of Streptococcus pneumoniae that exhibit tolerance of vancomycin. Normark et al. CID 2001

Recommendations for ATB tt: S. pneumoniae Tested drug MIC (mg/l) Choice of ATB PeniG <0.01 Amoxi 3GC <0.5 or < 0.5 ? 3GC alone* 3GC >0.5 3GC* + Vanco° 3GC* + Rifampin°° _______________________________________________________ * CTX (200-300 mg/kg/d) or CRO (100 mg/kg/d or 4g/d) ° Vanco : 15 mg/kgq6h or continuous infusion, °° Rifampin : 600-1200 mg/d

Nouvelles fluoroquinolones et méningites à PSDP 1. Les molécules : trovafloxine, gatifloxacine, moxifloxacine, grépafloxacine, gémifloxacine etc… : CMI 90 : 0,03-0,5 mg/l. 2. Concentrations dans le LCR > CMI/CMB 3. Efficacité dans les modèles animaux de méningite à pneumocoques résistants à la pénicilline Synergie : FQ + Vancomycine FQ + C3G 4. Données cliniques peu nombreuses 5. Besoin actuel ???

New fluoroquinolones for NSSP strains* ? Antibiotics log10 CFU/ml/8h Controls + 0.28 + 0.15 Trovafloxacin - 3.04 + 0.19 Ceftriaxone - 2.25 + 0.50 Vancomycin - 3.25 + 0.45 Vancomycin+Ceftriaxone - 4.00 + 0.86 Trovafloxacin + Ceftriaxone - 5.05 + 0.60 _____________________________________________________ * MICs: PeniG: 4mg/l, CRO: 0.5 mg/l, TRO: 0.12mg/l From Cottagnoud et al. AAC 2000

New fluoroquinolones for NSSP strains* ? Antibiotics log10 CFU/ml/h Controls + 0.04 + 0.10 Grepafloxacin - 0.41 + 0.23 Ceftriaxone - 0.32 + 0.12 Vancomycin - 0.36 + 0.19 Grepafloxacin + vancomycine - 0.45 + 0.10 _____________________________________________________ MICs: PeniG: 4mg/l, CRO: 0.5 mg/l, GRE: 0.06mg/l From Gerber et al. JAC 2000

Linezolid CMI vis à vis de S. pneumoniae: 0,5-1mg/l Concentrations sériques après 600 mg: 12-25 mg/l Diffusion méningée: 70% Activité comparable à vanco+ ceftriaxone dans la méningite expérimentale à S. pneumoniae R. Pas d’expérience clinique sauf un cas de guérison d’une méningite à ERV (Zeana et al. CID 2001) Sérum (H7) LCR 7,32 mg/ 5,4 mg/

Dexamethasone as adjunctive therapy in bacterial meningitis : a meta-analysis of randomized clinical trials since 1988 McIntyre PB et al. JAMA 1997; 278 : 925-931.

Dexamethasone in BM 1. H. influenzae Variable OR CI 95% p Severe hearing loss 0.27 0.11-0.70 .02 Any hearing or neurologic deficit 0.58 0.29-1.14 .11

Dexamethasone in BM 2. S. pneumoniae Variables OR CI 95% p Severe hear. loss DXM early 0.09 0.0-0.71 .02 DXM late 1.24 0.3-4.7 NS Any deficit DXM early 0.23 0.04-1.05 .06 DXM late 1.36 0.38-4.89 NS

Dexamethasone in SPM: effect on mortality : children and adults ATB alone ATB + DXM n= 54 n=52 Mortality 22 (41%) 7 (13.5%)* ____________________________________________________ * p < 0.02 compared to ATB alone. From Girgis et al. Pediatr Infect Dis 1989

Etude multicentrique française Paramètres Placebo DXM* p (n=29) (n=31) Age 50 + 19 40 + 19 0,051 GCS 11,2 + 3,4 12,2 + 2,4 NS IGS I 14,3 = 5,7 10,5 + 6,4 0,018 S. pneumoniae 17 14 ________________________________________________________ Dans les 3 heures suivant le début des ATB Thomas et al. ICM 1999

Etude multicentrique française Pronostic à J 30 Paramètres Placebo DXM (n=29) (n=31) Décès 5 3 Séquelles sévères 5 3 Séquelles modérées 4 2 Guérison complète 15 (52%) 23 (74%)* ---------------------------------------------------------------------------------------- * p=0,071 Thomas et al. ICM 1999

Factors associated with in-hospital mortality Variable aOR 95%CI p Platelets < 100G/l 32.7 3.2-332.5 0.003 Arterial pH >7.47 33.1 3.4-319.7 0,002 Mechanical ventilation 48.8 2.6-901.5 0.009 Use of steroids* 0.069 0.005-0.981 0.048 ________________________________________________________* When forced into the model Auburtin et al. 2001

DXM for S. pneumoniae meningitis ? - Rationale : reduction of CSF inflammation in experimental models and in humans. - No convincing data demonstrating that DXM may really decrease the mortality rate. - The problem of potential AE of corticosteroids : - GI bleeding : DXM (4 days) vs controls : p=.008 in the meta-analysis - May reduce the penetration of hydrophilic antibiotics into CSF: a problem for nonsusceptible strains ?

Influence of CS on ATB penetration into the CSF - -lactams, vanco. : yes. Rifampin, FQ : no. - Reduction of bacterial clearance with vanco. and 3GC in animal models of SPM (Paris et al. 1994). - In children : similar CTX concentrations with (4.7 mg/l) (Friedland et al. 1997) or without DXM (4.4 mg/l) (Doit el al. 1997), adequate concentrations of vanco. (3.3 mg/l) with 60 mg/kg/d (Klugman et al. 1995). - Trials of DXM : no difference for the time to sterilization of CSF, compared to controls.

Méningites graves : traitements du futur ? Modulation cytokines et chemokines Ani-oxydants N-Methyl D-Aspartate (inhibition de la production de TNF  Inhibiteurs des métalloproteinases matricielles : MMP-8 et MMP-9 ??????