Infections liées aux cathéters: Relation Thrombose et infection Jean-François TIMSIT Réanimation médicale et infectieuse Hôpital Bichat- Claude Bernard Paris

Physiopathologie 2 types de thrombus Fibrin sleeve Thrombus mural: Lésions et réparations endothéliales 2 types de thrombus

Rôle du caillot de fibrine dans la physiopathologie de l’infection Caillots de thrombine autour du CVC riches en fibrine et fibronectine : Adhésion Favorise l’adhérence des Staphylococcus et Candida spp Coagulase/ S. aureus, C alb. Il existe un rationnel physiopathologique à la relation entre thrombose et infection: la thrombose et un FdR de colonisation des cathéters 

Rôle du sepsis dans la survenue de la thrombose Thrombi  Fibrinolyse Antifibrinolyse tPA Fibrine PAI-1 XII Cytokines PGI2 TF Endothélium Thrombine Plaquettes P-s ATIII TM LPS TF PN MF *** PAI1: libération importante et prolongée des inh de type 1 des activateurs du plasminogene TF Elastase TF TF Cytokines C5a APC TFPI Xa Anticoagulation Coagulation

Thrombophlébites Andes – Am J Med 1998; 105:446 Rationnel anatomique Examen direct ponction veine axillaire thrombosée

Septic thrombus (torulopsis glabrata) Septic thrombus (torulopsis glabrata) Gressianu et al – ICM 2002; 28:379 Vegetation RA CVC VCS

Thrombophlébites périphériques Tagalakis Am J Med 2002; 113: 146 Facteurs de risque: Liés au patients capital veineux Site de pose Sexe Maladies sous jacente Maladie thrombogène Autres Expérience opérateur Insertion aux urgences Changement pansement/24h Liés au KT: Durée Type de KT Diamètre Solution perfusée Données cliniques sur thrombophlébites périphérique et infection Colonisation du KT Colonisation 6 fois plus fréquente en cas de thrombophlébite (Maki) 50 % des septicémies sur KT périphériques sont associés à une thrombophlébite Septicémies + dans 3,7% des cas si phlébites vs 0.2% sinon

Thrombose sur CVC et facteur V Lieden Thrombose sur CVC et facteur V Lieden Fijnheer et al – Br J hematol 2002; 118: 267 277 allogreffes/ CVC sous clavier Thrombose clinique avec confirmation echo 6 240 Cependant il y a plein d’autre cause de thrombose et l’infection n’est pas indispensable à la thrombose 7 24 OR: 7.7 (3.3- 17.9)

PICCs: thromboses Allen AW et al JVIR 2000; 11:1309 Thrombose à J1 Thromboses post-PICCS (céphalique, basilique)

Emplacement du cathéter et thromboses Plus frequent sur la partie basse de la veine cave sup Harker CP et al - RSNA 1998

PICCs et midline: Emplacement du cathéter et thromboses Kearns PJ et al - JPEN 1996 Extremité periphérique vs extrémité centrale PHASE I: Observationnelle (72 Pts) Thrombose: 61% vs 16% p<0.05 PHASE II: Randomisée (n=39) Trombose (axillo-innominée): 60% Thombose (VCS): 21% KT thrombosés + souvent infectés: r=0.48, p<0.02 Plus frequent sur la partie basse de la veine cave sup P<0.05

Relation Thrombose-infection de KT Raad - JAMA 1994; 271:1014 Etude post-Mortem: KT de longue durée (moy 64 j, Med 19 j, cancer) Amas de fibrine sur tous les CVC. 10 CVC (µe-)  10 cocci adhérents aux filaments de fibrines Relation thrombus mural - infection Thrombus mural dans 38% des veines cathétérisées (vs 1,4% veines controlatérales) 7/31 patients avec thrombus ont présenté une septicémie sur KT 0/41 patients avec une veine cathétérisée normale ont présenté une septicémie sur KT

Thrombose sur cathéter Timsit et al Chest 1998; 114: 207 265 patients/ 208 doppler cave sup. Age 64 ± 15 ans IGS 12 ± 5, OSF 1 ± 1 Durée de cathétérisation 9 ± 5 jours Thrombose: 33 %. Limitée:8%, >4mm 22%, Occlusive 3%. Facteurs de risque: KT jugulaires: 42 vs 10% (RR: 4.13, 95%CI: 1.72-9.95) Anticoagulation curative: (RR: 0.47, 95%CI: 0.23-0.99) Age > 64 ans: (RR: 2.44, 95 %CI: 2.05-3.19)

Relationship between thrombosis and infection Timsit et al Chest 1998; 114: 207 Event (n(%)) SCC (n/%) CRS (n/%) Bacteremic CRS (n/%) Thrombosis (n=69) 22 (32) 13 (19) 8 (11.6) No thrombosis (n=139) 27 (19.4) 10 (7) 5 (3.6) Likelihood ratio* (p value) 1.64 (0.046) 2.62 (0.011) 3.22 (0.025) (*) indicates the relative risk of catheter related sepsis, catheter related septicemia, or significant catheter colonization when thrombosis is diagnosed.

Fémorale ou sous clavière? Randomisée, 8 centres Patients ventilés avec une peep élevé et/ou des troubles de l ’ hémostase étaient exclus 293 Patients randomisés, 270 KT cultivés, 223 doppler IGS II: 40 + 17, Age 60 + 17, 77% VM Evènements majeurs: thrombose complète, sepsis clinique, mécanique avec transfusion chir ou drainage Durée de KT SC: 10.9 + 6.3 vs F:9.3 + 6.2, p=0.01 Merrer et al , JAMA 2001; 286: 700

Fémorale vs Sous -clavière: Résultats Site F (145) SC (144) F (136) SC (134) F (116) SC (107) Évènements 25(17,3%) 27 (18.8%) 27 (19.8%)** 6 (4.5%) 25 (21.5%)** 2 (1.9%) Evènements graves 2 (1.4%) (p=0.45) 4 (2.8%) 6 (4.4%) (p=0.07) 2 (1.5%) 7 (6%) Complic Méca (n=289) Complic inf (n=270) Thromboses (n=223) **<10-4 Merrer et al , JAMA 2001; 286: 700

Fémorale vs Sous -clavière: Résultats (analyse multivariée) Complic Méca (n=289) Complic inf (n=270) Thromboses (n=223) Temps de pose(mn): OR: 1.05 (1.03-1.08), p<0.001 Effet centre: OR 4.52 (1.81-11.23), p=0.0012 Pose de garde: OR 2.06 (1.04-4.08), p=0.03 Femoral: HR 4.83 (1.96-11.93), p=0.0006 AB par le cathéter: HR 0.41 (0.18-0.93), p=0.03 Fémoral OR: 14.42 (3.33-62.57, p=0.0004 (**): <10-4 Merrer et al , JAMA 2001; 286: 700

Thrombose et infection (voie fémorale) Ghez et al – ICM 2000; 26: S248 249 KT fémoraux  130 doppler (109 pts) Thrombose = 33 (26%) Occlusif 18 Thrombose 3 30 Pas de Thrombose 8 89 Doppler tous les jours et contrôle 8 j apres ablation CVC col CVC neg P=0.56

Thrombose et infection (voie fémorale) Thrombose et infection (voie fémorale) Joynt et al – Chest 2000; 117: 178 128 KT fémoraux, 99 imprégnés héparine Thrombose ilio-fémorale= 12 (9.3%) Pas de différence » en fn imprégnation Thrombose 1/1 11 Pas de Thrombose 8/2 104 CVC col/ ILC CVC neg P=0.62 (col)

Thrombose sur KT Perspective: Relation thrombose  infection Diminution du nombre de KT enlevés à tort Cathéter imprégnés héparine et antiseptiques ?

Thrombophlébites périphériques: héparine Thrombophlébites périphériques: héparine Randolph AG et al – BMJ 1998; 975

Héparine et Thrombose: CVC Randolph AG - Chest 1998;113:165-71 Meta-analyse: 13 études randomisées (KT imprégnés 4, héparine 8, HBPM 1) RR Héparine et thrombus du KT: 0.66 [0.42-1.05] Héparine et thrombose veineuse: 0.43 [0.23-0.78] Héparine et colonisation de KT: 0.18 [0.06-0.6] Héparine et bactériémies: 0.26 [0.07-1.03]

Héparine et KT veineux centraux Randolph AG - Chest 1998;113:165-71 Appelgreen utilise un autre mode de fixation de l’heparine qui se libere tres progressivement sur 4 mois…pas de notion sur l’activité antibactérienne de ce type de fixation?

Antimicrobial activity of heparin bonded catheters Antimicrobial activity of heparin bonded catheters Mermel LA et a JID 1993; 167: 920 Bonded to the catheter surface with benzalkonium chloride (cationic surfactant) Activity against micro-organisms correlated to their in vitro susceptibility to benzalkonium chloride (r=0.94) Lost of > 50% antimicrobial activity within 24 hours May account for the decrease in Swan Ganz CRB (1.0% vs 2.8%)

Héparine et adhésion bactérienne Appelgreen et al – CCM 1996; 24:1482 Introduction de radicaux hydrophiles (SO3H, OH, CO CC) et adsorbtion d’un amine polymérique puis attachement de l’héparine (Stabilité 4 Mois) S. aureus (n=6), S. epidermidis (n=11) marquées Incubation CVC/ plasma+bactéries, 120 mn Rincage / caméra à scintillation Diminution de l’adhérence dans le sérum salé, adhérence idem dans le plasma

Héparine et adhésion bactérienne Appelgreen et al – CCM 1996; 24:1482 81 52 Cpm Différence d’adhérence plus importante pour S. epi que pour S. aureus

Héparine et adhésion bactérienne Appelgreen et al – CCM 1996; 24:1482 Groupes Jug/SC Durée Med (min-max) Inflammation Infection locale Culture + (total) >15 cfu/ml CNS S. Aureus Autres HC+ HC et S. clinique Héparine N=13 3/10 8 (4-20) 4 1 3 2 Contrôle N=19 11/8 12 (4-51) 5 6 14 12 1 4 (3 Candida) 5 (4 jugulaires) 3 P 0.05* 0.08 0.03 0.02 0.05 Exclus pour dif d’insertion 5 ou ablation apres le sejour 11 heparinés, 7 controles 55 CVC inclus (23 exclus)

Heparin bonded CVC in critically ill children Heparin bonded CVC in critically ill children Pierce et al – ICM 2000; 26: 967 Heparin bonded 3/97 1/97 0/97 Non Heparin bonded 15/103* 10/103* 8/103* BC + CVCs BC+ Thrombosis Fem: 170 Neck: 30 Double-blind randomized study Doppler et hc tous les 3 jours 209 randomisés 9 exclus de l’analyse ( 5 et 4) Taux d’ infection très élevé… Fait baisser infection et thrombose mais la relation entre les 2 n’est pas prouvée Activité anti bact de héparine? Heparin HR= 0.11, P<10-4 Non Heparin

Cathéters imprégnés et thromboses Harter et al – Cancer 2002; 94: 245 Randomisée: KT imprégnés d’Ag vs contrôle/ KT jugulaires Groupe Durée (m,SD) Sexe (%M/%F) CR infection (%) CR septicemie (%) Thrombose n(%) Contrôle N=113 13.3, 9 43/57 21.2 8.8 3 (2.5) Ag N=120 12.8, 8.3 39/61 10.2 5 1 (1) P 0.44 0.011 Doppler juste avant ou dans les 24 heures suivant l’ablation du cvc

Thrombose et infection - multifactorielle Trauma Terrain Cathéter Infection? activité pro-coagulante rôle de la colonisation INFECTION

Héparine / Anti-infectieux Héparine  diminue thrombose Niveau de preuve Héparine  diminue infection Diminution infection  Diminution thrombose