Propriétés anti-adhérentielles des antibiotiques: mythe ou réalité? H. Carsenti-Dellamonica Laboratoire Antibiologie Nice

Introduction Adhésion ( première étape ) colonisation et/ou infection Bactérie adhérente métabolisme ralenti s ’entoure d ’exopolysaccharide slime Echec thérapeutique

Exemples Infections chroniques Infections sur matériel Mucoviscidose : Ps.aeruginosa (alginate) Caries dentaires Infections osseuses Infections sur matériel cathéters prothèses orthopédiques, cardiaques lentilles cornéennes Plans de travail industriels, hôspitaliers, habitats

Comment prévenir l’infection? Hôte: anticorps antiadhésines produits antiadhérentiels:analogues structuraux des sites de liaison galactosamines, (xylitol, cranberry) . destruction des adhésines : dextranase ( endocardites) mais expérimental seulement probiotiques: remplacement par une flore commensale de barrière: effet de compétition et production locale d ’IgA

Comment prévenir l’infection? Matériel : but diminuer l ’adhérence bactérienne modifications de surface: augmenter l ’hydrophilie traitement des surfaces par plasmaphérèse molécules antiadhérentielles

Quel peut être le rôle des antibiotiques? Activité sur la bactérie: bactériostatique ou bactéricidie activité antiadhérentielle mécanisme : modification des structures de surface de la bactérie : hydrophobicité, expression des récepteurs de la fibronectine mise en évidence par des concentrations au dessous de la CMI pour différencier de l ’activité antibiotique ( sub CMI)

Méthodes : Etudes in vitro (1) Principe : adhésion des bactéries sur le matériel ( temps 2 à 6h < délai d ’action de l ’antibiotique) en absence et en présence de subCMI d ’antibiotique. Lavage pour éliminer les bactéries non adhérentes plaques révélation par colorimétrie même méthodologie sur lentilles cornéennes, ciments, polyméthylacrylate, cathéters Révélation par :numération bactérienne après décrochage des bactéries adhérentes

Méthodes: Etudes in vitro(2) Diminution de l ’hydrophobicité des bactéries par des subCMI d ’antibiotique test au xylène Adhérence sur cellules épithéliales cellules épithéliales cultures cellulaires

Résultats : macrolides

Résultats bétalactamines

Résultats Quinolones

Résultats Aminosides, Antifungiques

Résultats in VIVO Cathéters implantés en intrapéritonéal chez souris Prétraitement du SA péfloxacine S et SA péfloxacine R par CMI/4 de péfloxacine 6h Infection 24h après implantation des cathéters

Infection des cathéters Prétraitement SA par CMI/4 P

Infections systémiques

Infection des cathéters SA Péfloxacine R prétraité par CMI/8

Matériaux recouverts d ’antibiotiques But : utiliser les propriétés antiadhérentielles ainsi que les propriétés bactéricides des AB Empêcher la fixation de la bactérie Elimination rapide des bactéries non fixées

A- Matériel plastique recouvert de P -Résultats in vitro

Bactéricidie de l ’oxacilline libérée de morceaux de cathéters

Adhesion on microplates: contact of strain and plates is done during adherent Non adherent Prevention of adherence by antibiotic coated on the surface Adhesion on microplates: contact of strain and plates is done during 2 to 6h than plates are rinced to eliminate non adherent bacteria Coloration reveal the adherent bacteria

Impact sur la résistance (1) Pouvoir sélectionnant des FQ: de 10-7 10 -10: sélection sur des inoculums bactériens élevés. Etudes in vivo ont montré que r apparaît si inoculum bactérien > 10 5 CFU/ml Dans les infections sur matériel, on sait que l ’inoculum bactérien est faible mais que le matériel favorise, par sa présence, l ’infection

Impact sur la résistance (2) Dans le cas présent: relarguage rapide et inoculum faible: impact sur la R faible subCMI d ’antibiotique peuvent sélectionner des mutants R Dans le cas des billes de gentamicine: relarguage long (plusieurs années) , à faibles concentrations: mise en évidence de sélection de SEGenta R

Résultats in vivo : 1-Cathéters: modèle souris . Implatation de cathéters recouverts ou non de péfloxacine en intrapéritonéal. Infection des souris et mesure des taux d ’infection

Taux d ’infection des cathéters recouverts ou non de Péfloxacine

Cinétique de libération de la péfloxacine par les cathéters et dans les tissus avoisinants

Infections systémiques des souris fonction de cathéters recouverts ou non de péfloxacine

2-Prothèses de genou en silicone recouvertes ou non de péfloxacine ( modèle lapin AC Cremieux) Etude randomisée en aveugle Prothèses en silicone recouvertes ou non de Pefloxacine 107 CFU of MSSA 17548 injecté dans le genou 24h après l ’infection : numération des bactéries adhérentes sur la prothèse et dans l ’os adjacent

Implant and bone infection of pefloxacin coated joint prostheses after 24h injection of SA compared to controls ( non coated )

B- Matériel métallique Résultats in vitro

Bactéricidie de péfloxacine libérée de pastilles métalliques

Résultats in vivo Souris: implantation en juxta osseux sur tibia de pastilles métalliques recouvertes ou non de téicoplanine ou de péfloxacine. Infection par SA

Conclusion Les antibiotiques ont des propriétés antiadhérentielles variables selon les molécules et les souches. Ces propriétés devraient permettre une prévention des infections sur matériel: cathéter et prothèses Un essai randomisé sur matériel d ’ostéosynthèse dans les fractures du col du fémur permettra d évaluer l ’intérêt du recouvrement de surface par les antibiotiques