BIODISPONIBILITE DES DROGUES HYPOTONISANTES Ph. DEMAILLY Institut du Glaucome Fondation-Hôpital Saint-Joseph Paris

BIODISPONIBILITE DES COLLYRES ANTIGLAUCOMATEUX * Les obstacles à la pénétration cornéenne : - nécessité d ’une forte lipophilie - importance du turn-over lacrymal * Nécessité d’assez fortes concentrations en principe actif * Intérêt de l’occlusion digitale naso-lacrymale * Incertitudes fréquentes sur la biodisponibilité systémique des collyres

BIODISPONIBILITE DE LA PILOCARPINE Pénétration cornéenne rapide : 5 mm améliorée par : - méthyl cellulose - pH acide - élévation de la température locale - vasodilatation des vaisseaux limbiques - inflammation oculaire non améliorée par l’augmentation des concentrations

BIODISPONIBILITE DE LA PILOCARPINE Biodisponibilité intra-oculaire fonction de la couleur de l’iris. Durée d’efficacité courte : intérêt des systèmes permettant une action prolongée.

BIODISPONIBILITE DES ß-BLOQUANTS LOCAUX I - Le passage intra-oculaire * la pénétration cornéenne : importance de la lipophilie. * les autres voies de pénétration : limbe conjonctive sclère * Pénétration cornéenne variable selon les individus et les produits. * Taux dans l’humeur aqueuse : Timolol 1h30 Betaxolol suspension 20mn

Liposolubilité Bétaxolol Hydrosolubilité Metipranolol Befunolol Levobunolol Timolol Cartéol Hydrosolubilité

BIODISPONIBILITE DES ß-BLOQUANTS LOCAUX II- Biodisponibilité intra-oculaire: Segment antérieur les grains mélaniques (rôle de réservoir) les métabolites

BIODISPONIBILITE DES ß-BLOQUANTS LOCAUX III - Biodisponibilité systémique: * Taux sanguin faible après instillation unique plus importante après traitement prolongé variations individuelles beaucoup plus importante chez l’enfant et le nouveau-né. * Les organes-cible * Le passage hépatique * Les métabolites * Le rôle des protéïnes plasmatiques

BIODISPONIBILITE DES ß-BLOQUANTS LOCAUX III - Biodisponibilité systémique : * Volume de distribution variable - dépend du degré de lipophilie de la fixation protéïque du débit sanguin tissulaire local - organes-cible : cœur foie poumon œil adelphe cerveau - le passage de la barrière foeto- placentaire, lait maternel

BIOSDIPONIBILITE DES ß-BLOQUANTS LOCAUX III - Biodisponibilité systémique : * Séléctivité des ß-bloquants - ß1 prédominent au niveau du cœur et du rein - ß2 : vaisseaux et bronches * La sélectivité est un phénomène relatif

BIOSDIPONIBILITE DES ß-BLOQUANTS LOCAUX IV- Elimination * dépend de la lipophilie - les plus lipophiles métabolisés par le foie, excrétion urinaire sous forme inactive - les moins lipophiles :excrétion urinaire sous forme de molécules intactes * 1/2 vie biologique de longue durée > 12h les plus longues : Betaxolol Levobunolol Carteol

BIODISPONIBILITE DES SYMPATHOMIMETIQUES --STIMULANTS Epinéphrine * Pénétration cornéenne faible ( 3 à 5% dans l’humeur aqueuse )  fortes concentrations  effets secondaires locaux et systémiques

BIODISPONIBILITE DES SYMPATHOMIMETIQUES --STIMULANTS Dipivalyl - Epinephrine * Prodrogue liposoluble  bonne pénétration cornéenne  faible concentration * L’Epinephrine est libérée dans la cornée * La totalité du produit dès la 2ème heure dans :  l’humeur aqueuse  les tissus du segment antérieur *1/2 vie d’élimination du segment antérieur:3h

BIODISPONIBILITE DES SYMPATHOMIMETIQUES -2-STIMULANTS L’Apraclonidine * Molécule hydrophile et fortement ionisée  faible pénétration cornéenne compensée par une forte pénétration conjonctivale et sclèrale  faible passage à travers la barrière hémato- encéphalique * Concentration maximale dans les tissus du segment antérieur : 2ème heure.

BIODISPONIBILITE DES SYMPATHOMIMETIQUES -2-STIMULANTS Apraclonidine * 1/2 vie d’élimination de l’HA : 2h * Pic sérique très faible * Faible liaison aux protéines plasmatiques * 1/2 vie d ’élimination sérique : 8h * Etat stationnaire au bout de 10 jours de traitement.

BIODISPONIBILITE DES SYMPATHOMIMETIQUES -2-STIMULANTS Brimonidine * Hautement sélective  2 * Absorption cornéenne rapide * Biodisponibilité oculaire :2h  segment antérieur  vitré * Liaison réversible avec la mélanine

BIODISPONIBILITE DES SYMPATHOMIMETIQUES -2-STIMULANTS Brimonidine * Biodisponibilité systémique  pic sérique très faible ( 1/2h à 2h )  1/2 vie d’élimination : 1h30 liaisons aux protéines plasmatiques : 29% * Elimination urinaire en 5 jours après métabolisme hépatique

BIODISPONIBILITE DES INHIBITEURS DE L’ANHYDRASE CARBONIQUE L’Acetazolamide * Dépend de l’absorption intestinale : 1/2h à 1h (1/4h par voie veineuse) * Pénétration oculaire faible :  forte liaison aux protéines plasmatiques : 93%  fort degré d’ionisation * Dose plasmatique efficace : 5 à 10 mg/ml * 1/2 vie plasmatique courte : 5h

BIODISPONIBILITE DES INHIBITEURS DE L’ANHYDRASE CARBONIQUE L’Acetazolamide * Action inhibitrice globale : CAI et CAII  corps ciliaire  tubule rénal proximal : acidose  plexus choroïdes  muqueuse intestinale * Excrétion urinaire totale en 24h sous forme non métabolisée

BIODISPONIBILITE DES INHIBITEURS LOCAUX DE L’ANHYDRASE CARBONIQUE Dorzolamide * Inhibiteur spécifique de l’isoenzyme CAII * Biodisponibilité oculaire pénétration cornéenne aisée  efficace à faible dose  faible exposition systémique

BIODISPONIBILITE DES INHIBITEURS LOCAUX DE L’ANHYDRASE CARBONIQUE Dorzolamide Biodisponibilité systémique  fixation sur le CAII des G.R.  transformé en métabolite N-désethyl inhibant CAI  faible liaison aux protéines plasmatiques : 33%  forte liaison aux CAII des G.R. Elimination  élimination rapide puis lente des G.R. 1/2 vie: 4 mois  excrétion urinaire

BIODISPONIBILITE DES PROSTAGLANDINES Latanoprost ( PGF2 - Isopropyl - ester ) * Absorption oculaire - Prodrogue lipophile ++ - hydrolyse dans la cornée en acide biologiquement actif

BIODISPONIBILITE DES PROSTAGLANDINES Latanoprost (PGF2 - isopropyl - ester) * Biodisponibilité oculaire - Pic de concentration HA : 2ème heure - distribution :  tissus du segment antérieur  conjonctive  paupières  segment postérieur : quantité infime - 1/2 vie d ’élimination oculaire : 3 à 4 heures

BIODISPONIBILITE DES PROSTAGLANDINES Latanoprost (PGF2-isopropyl-ester) * Biodisponibilité systémique - élevée -1/2 vie d’élimination plasmatique rapide: 17 mn * Elimination - métabolisme hépatique  métabolites inactifs - excrétion urinaire et fécale