BENZODIAZEPINES Février 2008 Michel SPADARI Centre d’évaluation et d’information sur la pharmacodépendance Centre Antipoison MARSEILLE Hôpital SALVATOR

MECANISME D’ACTION SYNAPTIQUE Potentialisation des récepteurs GABA

CLASSES THERAPEUTIQUES Anxiolytiques : Lexomil®, Lysanxia®, Seresta®, Temesta®, Tranxene®, Urbanyl, Valium®, Xanax® … Hypnotiques : Rohypnol®, Mogadon®, Noctamide® … Apparentés : Stilnox®, Imovane® Autres propriétés thérapeutiques communes : - myorelaxante - anticonvulsivante Urbanyl® et Rivotril® ont l’AMM dans l’épilepsie

CONTEXTES D’USAGE Tolérance Dépendance Prescriptions médicales (pour l’une des 3 indications) Tolérance Dépendance Déviation d’utilisation (usagers de drogues) Rohypnol® ++, Lexomil®, Tranxene®, Rivotril® Réactions paradoxales : euphorie, desinhibition… Association de produits (OH ++, produits illicites …) Obtention par prescriptions ou deal (Rohypnol …) Contexte particulier de la Soumission chimique Amnésie antérograde favorisant délits

INTOXICATION Circonstances Clinique : Traitement sujet non tolérant Doses +++ (TS) Association à d’autres produits sédatifs (OH, …) Clinique : Troubles de la conscience : Somnolence  Coma Dépression respiratoire (rare) Traitement Manoeuvres de réanimation (PLS …) Antidote : Anexate mais attention si pdts associés potentiellement convulsivants (ADT …) Appel SAMU, CAP

TOLERANCE Après quelques mois d'usage régulier : Tolérance à la sédation en premier lieu, puis à l'action anxiolytique  ingestion de doses 20 à 50 fois la dose thérapeutique

PHARMACODEPENDANCE Chez environ 1/3 des utilisateurs chroniques de BZD l’arrêt brutal même à posologie normale peut induire un syndrome de sevrage Facteurs de risque de dépendance et sévérité du sevrage : - dose moyenne >> dose thérapeutique - BZD de demi-vie courte (Triazolam, Alprazolam …) - ancienneté de la consommation -Surconsommation d’alcool - Existence d’une anxiété / dépression associée

SYNDROME DE SEVRAGE Délai variable en fonction de la demi-vie du produit : 1 à 3 jours pour les BZD à demi-vie courte ou intermédiaire 7 à 10 jours pour les BZD à demi-vie longue

SYNDROME DE SEVRAGE Signes sensoriels : photophobie, hyperacousie, dysgueusie (sensation de goût métallique) irritabilité, agitation, tremblements, convulsions, céphalées, rebond d'anxiété ou rebond d'insomnie (facteur de reprise de la consommation), nausées Plus rarement signes psychiatriques : confusion, hallucinations, psychose paranoïde

Conférence de Consensus HAS - Octobre 2007 (www.has-sante.fr) Modalité d’arrêt des Benzodiazépines et médicaments apparentés  Patients de plus de 65 ans  Au delà de 30 jours de traitement En accord avec le patient

Conférence de Consensus (2) HAS - Octobre 2007 (www.has-sante.fr) POURQUOI ? En raison du risque iatrogène ++ dans cette population Chutes - Accidents de la voie publique (conduite auto) - Altérations cognitives

Conférence de Consensus (3) HAS - Octobre 2007 (www.has-sante.fr) Rôle du Médecin traitant ++ Information sur les risques dès la primoprescription et sur la nécessité d’un sevrage progressif au delà de 30 jours Rôle conseil du Pharmacien

Conférence de Consensus (4) HAS - Octobre 2007 (www.has-sante.fr) Echelle ECAB Echelle cognitive d’attachement aux benzodiazépines Si Score  6 Dépendance hautement probable

METHODE DE SEVRAGE (5) Sevrage en ambulatoire dans les cas les plus simples Diminution de 25% chaque semaine Durée 4 à 10 semaines Suivi régulier après la première diminution puis toutes les semaines et après la fin du sevrage (idéal d’un recul à 6 Mois) % diminution et durée paliers à adapter selon la réponse du patient

METHODE DE SEVRAGE (6) Sevrage en milieu hospitalier soit hospitalisation pour un autre motif et décision conjointe (avec le patient et le medecin traitant) d’entreprendre un sevrage soit hospitalisation spécifique à réserver dans les cas difficiles. Des études ont montré que la diminution peut être plus rapide

La conférence de consensus différencie syndrome de sevrage, effet rebond et rechute.

AUTRES METHODES Utilisées par certaines équipes : remplacement par une BZD à demi-vie plus longue pour laquelle le syndrome de sevrage est plus tardif et moins intense 1 seule prise/j si BZD à demi-vie longue et 2 à 3 prises/j (matin, midi et soir) si demi-vie plus courte diminution des prises en journée avant celle du soir pour préserver le sommeil

Remplacement par l’oxazepam (Seresta®) puis diminution progressive selon les mêmes principes métabolite actif de plusieurs benzodiazépines : Chlordiazepoxide (Librium®), Clorazepate dipotassique (Tranxene®) et Diazepam (Valium®) défixation lente des récepteurs

Remplacement par du Prazepam (Lysanxia®) forme gouttes BZD de demi-vie longue (70h) Intérêt de le forme gouttes pour des diminutions très progressives Dose plafond 200 mg soit 400 gouttes quelles que soient les posologies annoncées par le patient (elles sont souvent majorées ). A cette posologie les risques de convulsions sont quasiment inexistants. 1 seule prise journalière compte tenu de la longue demi-vie du Prazepam (70h), mais à adapter selon les habitudes du patient

EXEMPLES D’EQUIVALENCE 30 mg d’oxazepam ou 10 mg de Prazepam (20 Gouttes) Alprazolam (Xanax®) : 0,25 mg Bromazépam (Lexomil®) : 6 mg Chlordiazépoxide (Librium®) : 25 mg Clonazépam (Rivotril®) : 0,25 mg Clorazépate (Tranxène®) : 3,75 mg Diazépam (Valium®) : 5 mg Flunitrazépam (Rohypnol®) : 2 mg Loprazolam (Havlane®) : 1 mg Lorazépam (Témesta®) : 1mg Lormétazepam (Noctamide®) : 2 mg Nitrazépam (Mogadon®) : 5 mg Témazépam (Normison®) : 15 mg Triazolam (Halcion®) : 0,5 mg Zolpidem (Stilnox®) : 10 mg Zopiclone (Imovane®) : 7,5 mg

TRAITEMENTS ADJUVANTS pour la récurrence de l'anxiété : utiliser un béta-bloquant lorsque l'anxiété se manifeste de manière somatique, propranolol 60 à 120 mg pendant 2 semaines pour la récurrence de l‘insomnie, envisager la prescription de neuroleptique sédatif (cyamémazine Theralene® 15 gouttes le soir) carbamazepine (Tegretol®) : 200 à 800 mg/j mais effets indésirables ++

SOUMISSION CHIMIQUE (Place des BZD) Administration à des fins criminelles ou délictuelles d’un ou plusieurs produits psychoactifs à l’insu de la victime Afssaps : Mise en place d’une Enquête Nationale en 2003 coordonnée par le réseau des CEIP (partenariat avec urgences, UMJ, Labo toxico, CAP…) Pour la prise en charge, consulter les procédures sur le site de l’Afssaps (Cf références à la fin)

SOUMISSION CHIMIQUE (2) Résultats 1° enquête 10/03  03/05 258 observations dont 119 validées Résultats 2° enquête 04/05  Fin 06 432 observations dont 132 validées Surtout des femmes , moyenne d’âge 30ans Agression à caractère sexuel  vol Lieu : domicile victime ou agresseur lieu festif Symptomes : Amnésie antérograde ++, troubles de la conscience, lésions traumatiques

SOUMISSION CHIMIQUE (3) Produits retrouvés aux analyses toxicologiques les plus cités : Clonazepam (Rivotril ®) Bromazepam (Lexomil ®) Oxazepam (Seresta ®) Dans la 2° enquête Zolpidem (Stilnox ®) en plus Autres produit : Anti-H1, certains neuroleptiques GHB anecdotique (surmediatisé ?) 7 cas 1° enquête 1 cas 2° enquête mais ½ vie courte …

LEGISLATION Les problématiques liées aux BZD ont donné lieu à la rédaction de plusieurs textes réglementaires : Arrêté du 7/10/91 : BZD anxiolytique : 3mois BZD hypnotique  : 1 mois Octobre 91 : Halcion®  Retrait du dosage à 0,25 mg en raison d’effets psy (syndrome Amnésie-Automatisme) Avril 96 : Retrait du Rohypnol® 2mg (déviations d’usage) Juin 98 : Rohypnol®  Coloration (soumission chimique ) Prescription limitée à 14 j Novembre 2005 : Halcion ®  Retrait du dosage à 0,125 mg

REFERENCES - Benzodiazépines. M. Mallaret. http//www.centres-pharmacodependance.net/grenoble/ Modalités d'arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez le patient âgé. www.has-sante.fr - Protocole Prazepam Gouttes. Hôpital Fernand Widal. Paris Banque de données Micromedex® Soumission chimique : Rapports des enquêtes nationales Afssaps http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/pharma/indpharm.htm