Actualités sur les dyslipidémies Hédia Slimane, F Kanoun Service Endocrinologie – Diabétologie Hôpital La Rabta, Tunis

CHOLESTEROL ET RISQUE CARDIOVASCULAIRE Taux de mortalité CV à 6 ans pour 1000 Tranches d’âge Quintiles de cholestérolémie (mg/l)

12 heures de jeûne LE BILAN LIPIDIQUE Dosages : Triglycérides Cholestérol total HDL cholestérol Estimation du LDLc par la formule de Friedewald LDL c = CT – HDLc – TG/5 (g/l) LDL c = CT – HDLc – TG/2,2 (mmol/l) (TG < 3,5g/l ou 3,75 mmo/l) Non HDLc = CT - HDLc

Faut-il doser les Apoprotéines? Recommandations HAS 2008 Indications ApoA1 HDLc < 0,30 HDLc > 0,80 g/l Suspicion d’interférences techniques : Ig monoclonale, Hyperbilirubinémie Maladies génétiques rares (Tangier…) Dyslipidémies complexes Apo B TG > 3,4 g/l Maladies génétiques rares LDLc Formule de Friedewald non applicable Pas d’intérêt clinique majeur

Normes lipidiques NCEP ATP III Valeurs g/l (mmol/l) niveau CT < 2,00 … ≥ 2,40 (< 5,2) (≥ 6,2) Désirable / normal Limite / élevé élevé LDL < 1,00 ≥ 1,30 ( < 2,6) (≥ 3,3) Légèrement au-dessus optimum HDL < 0,40 ≥ 0,60 (< 1,0) (≥ 1,6) Bas TG < 1,50 1,50 – 1,99 2,00 – 4,99 ≥ 5,0 (< 1,7) (1,7 – 2,2) (2,3 – 5,69) (≥ 5,70) Normal Très élevé NCEP ATP III

HYPERLIPIDEMIES SECONDAIRES Diabète Hypothyroïdie Néphropathies I. hépatique Cholestase Grossesse Cushing Alcool Autres:VIH, Myélome… Médicaments: Œstrogènes androgènes Corticoïdes β bloquants Diurétiques Immunosupresseurs antirétrovirus Rétinoïdes

LES HYPERCHOLESTÉROLÉMIES familiales

Récepteurs des LDLc - LDLc Acétoacétyl CoA ApoB100 HMGCoA réductase + Sites des anomalies génétiques LDLc Acétoacétyl CoA ApoB100 HMGCoA réductase - + Mévalonate C Cholestérol

Gènes affectant le niveau de LDLc Gènes à effet majeur sur le LDLc ↗ LDL: LDLR, APOB, ARH, ABCG5, ABCG8 et PCSK9 ↘ LDLc: MTP, APOB et PCSK9 Gènes à effet mineur sur le LDLc: APOB (rs693), APOE (rs4420638), HMGCR (rs12654264), LDLR (rs688) et PCSK9 (rs11591147).

Score génotypique N Engl J Med. Mar 20 2008;358

Hypercholestérolémies familiales Fréquence dans la population générale 1 / 500 Seulement 15% atteignent les centres de soins pour traitement Forme homozygote: CT > 5,0 g/l Accidents coronariens très précoces (adolescence) Forme hétérozygote: CT < 5 g/l Accidents coronariens précoces Anomalies génétiques Nombre de récepteurs LDL Fonction des récepteurs LDL Anomalies de l’Apo B

Formes monogéniques: Formes polygéniques: atteinte d’un seul gène responsable d’une grande variation de LDLc (gène à effet majeur), transmission autosomique dominante ou récessive (hérédité de type mendelien) Formes polygéniques: atteinte de plusieurs gènes (gènes à effets mineurs), chacune est responsable d’une petite variation de LDLc. L’interaction complexe entre ces différentes variantes de gène et leur interaction avec l’alimentation va affecter le niveau de LDLc

Seuil d’exposition cumulative à l’hypercholestérolémie et risque cardiovasculaire Relationship between cumulative LDL-C exposure and age. Cumulative plasma levels of LDL-C were estimated from mean plasma levels of LDL-C for FH homozygotes (46), FH heterozygotes (46), age-adjusted LDL-C levels in normal individuals [calculated from National Health and Nutrition Education Survey III (47, 48)], and PCSK9 heterozygotes (3). The horizontal red line represents a theoretical threshold of the cumulative LDL exposure required for development of CHD. The height of the red line will be lower in the presence of additional CHD risk factors (e.g., male sex, smoking, diabetes, and hypertension).

Le risque CV résiduel: Contributions des taux bas de HDLc et élevés des TG Am J Cardiol 2010;

Hypertriglycéridémies et hyperlipidémies mixtes Lipoprotéines Anomalies lipidiques Frederickson HTG majeures Chylomicrons TG Type I VLDL Type IV CM + VLDL Type V Hyperlipidémies mixtes LDL + VLDL CT + TG Type IIb IDL Type III RISQUES: Pancréatites aiguë: hypertriglycéridémies majeurs (TG > 10 g/l) Cardiovasculaire: types IIb et III très athérogènes

TRAITEMENT HYPOLIPÉMIANT Objectif principal du traitement: prévenir les complications cardiovasculaires essentiellement Niveau du risque CV Objectif LDL Non HDL Atteinte coronarienne Atteintes équivalentes Diabète Et Risque CV sur 10 ans estimé > 20% < 1,00 g/l (0,70 g/l) < 1,30 g/l 2 FRCV et Risque CV estimé < 20% < 1,60 g/l < 2 FRCV < 1,90 g/l

Ordre de priorité des objectifs lipidiques Dyslipidémies avec risque vasculaire LDL TG HDL Statine en premier lieu Hypertriglycéridémie majeure avec risque pancréatique TG LDL Fibrates en premier lieu

Associations d’hypolipémiants Permises Risque d’effets indésirables majoré Surveillance étroite

Nouveaux médicaments à l’essai MIPOMERSEN : Inhibiteur de la synthèse de l’Apoprotéine B100 EPROTIRONE: Analogues des hormones thyroïdiennes TSH T3 totale

Merci

Identifier l’hypercholestérolémie familiale (HCF) NICE GUIDELINES FOR GENERAL PRACTITIONNER IN UK Identifier l’hypercholestérolémie familiale (HCF) Adulte: CT > 7,5 mmol/l (3,00 g/l) antécédents familiaux d’accidents coronariens précoces Refaire bilan lipidique à jeun: CT, HDLc et TG → estimer LDLc Si hypercholestérolémie confirmée Eliminer une cause d’hypercholestérolémie IIère Préciser les antécédents familiaux d’hypercholestérolémie (avec détails) et les mettre à jour régulièrement Examiner le patient (xanthomes…) British Journal of General Practice, October 2009

Critère de Simon Broome (diagnostic de l’HCF) NICE GUIDELINES FOR GENERAL PRACTITIONNER IN UK Critère de Simon Broome (diagnostic de l’HCF) CT mmol/l LDLc mmol/l Adultes > 7,5 (3,00g/l) > 4,9 (1,90g/l) Enfants (âge < 16 ans) > 6,7 (2,60 g/l) > 4,0 (> 1,60 g/l) HCF définie: Xanthomes tendineux chez le patient ou des parents de 1er ou 2ème degrès HCF possible: Accident coronarien précoce chez Un parent de 1er degrés < 60 ans Ou un parent du 2ème degrés < 50 ans Ou antécédents familiaux d’hypercholestérolémie

Identifier les patients à adresser aux spécialistes NICE GUIDELINES FOR GENERAL PRACTITIONNER IN UK Identifier les patients à adresser aux spécialistes Apparition d’autres facteurs de risque coronarien Effets indésirables du traitement hypolipémiant compromettant l’adhésion au traitement Objectif LDLc non atteint sous TTT max standard Investigations familiales Apparition de signes coronariens ou atteinte coronarienne confirmée Grossesse ou pré-grossesse (arrêter les statines) Enfant suspect d’HCF (à partir de 10 ans)

Recommandations de l’Académie Américaine de Pédiatrie Dépistage à partir de l’âge de 2 ans (pas plus tard que 10 ans) si: Antécédents familiaux d’hypercholestérolémie Ou d’atteinte coronaire précoce Antécédents familiaux inconnus Obésité, HTA, diabète, tabac… si normal : Contrôle après 3 à 5 ans Thérapeutique: mesures hygiènodiététiques en premier lieu pharmacologique (≥ 8 ans) Objectifs LDL: 160 → 130 → 110 mg/l PEDIATRICS Volume 122, July 2008

Taux standardisés pour 100 000 Evolution par sexe des taux de décès cardiovasculaires et cérébrovasculaires standardisés par âge cardiovasculaires Taux standardisés pour 100 000 cérébrovasculaires 1979-1981 2003-2005 Rapport HAS, France

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