Particules et santé Bases physiopathogéniques et questions en suspend P Brochard Laboratoire Santé Travail Environnement (EA 3672) Université Victor Segalen Bordeaux 2

Particules et santé Nanoparticules ? Bases de connaissances sur la toxicité des particules insolubles et leurs effets sur la santé Modèle Silice cristalline (quartz) Modèle Amiante et autres fibres Modèle Phase particulaire de la pollution atmosphérique (particules diesel) Autres modèles Tabac Poussières de bois Autres particules minérales et métalliques Nanoparticules ?

Particules et santé Déterminants de la réponse cellulaire et tissulaire Liés aux caractéristiques de la particule Taille Réactivté de surface Forme Biopersistance Liés aux caractéristiques de l’aérosol Concentration Débit de dose Liés aux caractéristiques de l’individu Facteurs de susceptibilité individuelle

Particules et santé Taille Pénétration et déposition dans les voies aériennes. Internalisation dans les cellules et migration dans le cytoplasme et le noyau. Transfert direct à travers les membranes basales des épithéliums et des endothéliums. effet taille

Particules et santé Forme Les particules très fine (nanométriques) et très allongées (plusieurs microns) ne sont plus gérées par les cellules Phagocytose inefficace (défenses non spécifiques) Libération de composants toxiques du phagolyzozome dans le milieu extra cellulaire Perturbation de la division cellulaire effet fibre

Particules et santé Surface Réactivité proportionnelle au nombre d’ atomes en surface par rapport au nombre total d’atome de la particule effet surface (atomique) Réactivité modulée par la nature des atomes effet chimie intrinsèque (moléculaire) Réactivité secondaire à l’adsorption de xénobiotiques de l’environnement effet chimie extrinsèque (moléculaire)

Particules et santé Persistance des particules dans les tissus sans modifications (processus de transformation : lixiviation; solubilisation; épuration macrophagique) effet biopersistance

Particules et santé Dose Dose externe Dose en rétention Déposition quotidienne de nouvelles particules Pic d’exposition (débit de dose) Dose en rétention Muqueuse bronchique Interstitium pulmonaire Plèvre, péricarde, péritoine Autres tissus ? Effet Dose

Particules et santé Caractéristiques des individus exposés Pathologies associées Antécédents respiratoires et ORL Habitudes comportementales Intoxication tabagique Facteurs génétiques Maladie des cils, mucoviscidose, phénotype ZZ Déficit de la fonction phagocytaire Déficit en glutathion transférase Anomalie des systèmes de réparation de l’ADN ….

Particules et santé Inhalation Déposition bronchique Épuration muco-ciliaire internalisation Épuration lymphatique Cellules épithéliales Macrophage Interaction avec les composants intra-cytoplasmiques et intra nucléaires Phagocytose contrariée (Effet fibre Effet surcharge Effet nanoparticule)

Particules et santé Cellules épithéliales Macrophages Cytotoxicité (nécrose, apoptose) Activation du cycle (mitose) Genotoxicité (transformation) Réaction pro-inflammatoire (niveau cellulaire) Réaction inflammatoire (niveau tissulaire dans la muqueuse bronchique) [RETENTION] Fibrose bronchique, cancer bronchique

Particules et santé Inhalation Déposition Bronchiolo- alvéolaire internalisation Épuration lymphatique Cellules épithéliales Macrophage Interaction avec les composants intra-cytoplasmiques et intra nucléaires Phagocytose contrariée

Particules et santé Cellules épithéliales Macrophages Réaction pro-inflammatoire (niveau cellulaire) Réaction inflammatoire (niveau tissulaire dans l’ alvéole et l’interstitium pulmonaire) [RETENTION] Cytotoxicité (nécrose, apoptose) Activation du cycle (mitose) Genotoxicité (transformation) Fibrose pulmonaire

Particules et santé Migration pleurale, péricardique ou péritonéale [RETENTION] Cellules mésothéliales Macrophage Interaction avec les composants intra-cytoplasmiques et intra nucléaires Réaction pro-inflammatoire (niveau cellulaire) Réaction inflammatoire (niveau tissulaire dans la plèvre, le péricarde ou le péritoine) Cytotoxicité (nécrose, apoptose) Activation du cycle (mitose) Genotoxicité (transformation) Fibrose pleurale, mésothéliome

Corps asbestosique

Fibres minérales artificielles Reconnaissance du danger IARC Monographs working group on the evaluation of carcinogenic risks to humans Man-made Vitreous fibres Lyon Octobre 2001

Actualités fibres d’amiante et fibres minérales artificielles Fibres minérales artificielles vitreuses Filaments * F continus de Verre Laines * L Verre - LV isolation - LV spéciales (475; E) * L Roche * L Laitier * Fibres céramiques réfractaires * Autres (HT; AES; A; C; …)

Actualités fibres d’amiante et fibres minérales artificielles Fibres minérales artificielles vitreuses Synthèse des données disponibles dans la littérature scientifique (revues à comité de lecture) : Groupe1 Données d’exposition Groupe 2 Données épidémiologiques (cancer) Groupe 3 Données expérimentales (cancérogénèse) Groupe 4 Données toxicologiques (mécanismes) et épidémiologiques (autres que cancer)

Actualités fibres d’amiante et fibres minérales artificielles Fibres minérales artificielles vitreuses Synthèse des données disponibles dans la littérature scientifique (revues à comité de lecture) : Données épidémiologiques (cancer) Utilisateurs Données difficiles à interpréter (amiante, nature des MMVF) Cohortes producteurs (US et Europe) : FCV, LV isolation, LR, LL : pas d’excès de cancer bronchique ni de mésothéliome FCR : pas de données (trop tôt) Autres fibres : pas de données (pas d’études) FCV, LVI, LR, LL, FCR évidences inadéquates LVS (475, E), autres (HT, AES, …) évidences inadéquates

Actualités fibres d’amiante et fibres minérales artificielles Fibres minérales artificielles vitreuses Synthèse des données disponibles dans la littérature scientifique (revues à comité de lecture) : Données expérimentales (cancer) Filament continu Verre évidences inadéquates Laines de verre isolation évidences limitées Laines de verre spéciales (475, E) évidences suffisantes Laines de roche évidences limitées Laines de laitier évidences limitées Fibres céramiques réfractaires évidence suffisantes Autres (fortes biopersistence) évidences limitées Autres (faibles biopersistence) évidences inadéquates

Actualités fibres d’amiante et fibres minérales artificielles Fibres minérales artificielles vitreuses Synthèse des données disponibles dans la littérature scientifique (revues à comité de lecture) : Données toxicologiques (mécanismes) et humaines (autres que cancer) Importance de la déposition (diamètre aérodynamique) Importance de la biopersistance (composition chimique) Nécessité de disposer de tests toxicologiques en plus de la biopersistance Toutes les fibres testées in vitro ont des effets génotoxiques Il existe un excès significatif d’épaississements pleuraux localisés (plaques pleurales) dans les 2 cohortes de producteurs de FCR américains et européens

Actualités fibres d’amiante et fibres minérales artificielles Fibres minérales artificielles vitreuses Synthèse globale et classement I=Inadequate (inadéquate); L=Limited (limité); S=Sufficent (suffisant) Homme 1987 / 2001 Animal Synthèse FCV I / I 3 / 3 LVI S / L 2B / 3 LVS (475, E) - S 2B LR L / I L / L LL L / I I / L FCR I (nd) / I S / S 2B / 2B Autres faible BP Autres forte BP I (nd) I L

Circle = amphiboles ; triangle = MMVF

numero durée latence million/g dry lung 1 23 10 0.42 2 1 10 2.75 3 2 20 0.27 4 16 18 1.25 5 3 33 4.29 6 2 28 1.43 7 1 26 1.10 8 1 21 0.66 9 1 34 2.72 10 1 16 2.01 11 2 20 1.01 12 1 48 0.34 13 12 14 0.27 14 8 3 1.19 15 1 8 0.47 16 5 31 1.37 17 1 33 1.23 numero durée latence million/g dry lung

Particules et santé Conclusions Toutes les particules inhalées et déposées dans l’appareil respiratoire sont susceptibles d’entraîner une réponse biologique Gradient en fonction des caractéristiques des particules et de la dose aux organes cibles Conséquences des unes sur le devenir des autres Prévention primaire Substitution (CMR) Maîtrise des émissions Protections collectives et individuelles