REFERENTIEL DE PRISE EN CHARGE ET DE TRAITEMENT DE LA LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE

CRITERES DIAGNOSTIQUES Lymphocytose > 5000/mm3 Examen du frottis sanguin Immunophénotypage des Lc circulants CD19/CD5 FMC7/CD23/CD19 //CD19 CD20/CD38/CD19  Score de Matutes  4  LLC

Quel bilan Pronostique Classification de Binet Temps de doublement des Lymphocytes An. Cytogénétiques CD38? Dosage sérique de la β2-micro globuline ? Pour tous les patients  Pc individuel

STRATEGIE THERAPEUTIQUE DE 1ère LIGNE

RATIONEL DU TRAITEMENT Objectif: Sujet jeune  Traiter la LLC en vue d’une réduction maximale et durable de la maladie Sujet âgé  Privilégier le maintien de la qualité de vie plutôt que l’obtention d’une réponse Décision thérapeutique : - Conditions physiques du patient - Caractéristiques de la maladie

STRATEGIE THERAPEUTIQUE DE 1ère LIGNE Rationnel CONDITIONS PHYSIQUES DU PATIENT PERMETTANT D’ENVISAGER UN TRAITEMENT INTENSIF Clearance de la créatinine >70ml/mn Performans status < 2 Score de Co-morbidité CIRS (cumulative illness rating scale) <6 Cl(H)= 1,23 x P x (140- âge/créatm) Cl(F)= 1,04x P x (140- âge/créatm) Âge en années, P en Kg, créatm en µmoles/l

0= Aucune atteinte 1= Atteinte légère qui n’interfère pas sur l’activité normale- Excellent pronostic 2= Atteinte modérée qui interfère avec l’activité normale- Traitement nécessaire- Bon pronostic 3= Atteinte sévère, invalidante, nécessitant un traitement urgent, pronostic réservé 4= Atteinte extrêmement sévère, pronostic vital en jeu, le traitement est urgent, pronostic grave

STRATEGIE THERAPEUTIQUE DE 1ère LIGNE CARACTERISTIQUES DE LA MALADIE Classification Binet Signes d’activité de la maladie (1 seul critère suffit) Développement ou aggravation d’une insuffisance médullaire Splénomégalie >6cm du rebord costal ou augmentation rapide de la taille de la rate Adénopathie volumineuse>10cm ou augmentation rapide de la taille des ganglions Augmentation de la lymphocytose de + de 50% en 2 mois ou temps de doublement des lymphocytes <6mois Anémie hémolytique auto immune ou thrombopénie réfractaires aux traitements habituels Symptômes B (amaigrissement>10%en 6 mois, fièvre>38°pendant plus de 2semaines en dehors d’une infection, sueurs nocturnes) Cytogénétique: les anomalies cytogénétiques n’ont qu’une valeur d’appréciation du pronostic du patient, elles ne sont pas a elles seules décisionnelles pour le traitement.

MOYENS THERAPEUTIQUES Chlorambucil: 0,1 mg/kg en continu Protocole F-C (PO) Cycles 1 à 6 (J1 à J28) Fludarabine 30 mg/m2/j J1 à J5 Endoxan 200 mg/m2/j

MOYENS THERAPEUTIQUES Protocole F-C-R Cycles 1 2 à 6 Fludarabine10mg PO 30 mg/m2/j J2 à J6 J1 à J5 Endoxan50mg PO 200 mg/m2/j Rituximab IV J1 375mg/m2 500mg/m2

STRATEGIE THERAPEUTIQUE Stades A et B Aucun critère d’activité ≥1 critère d’activité Abstention thérapeutique Surveillance clinico- biologique FCR si conditions physiques du patient favorables (Problème avec la 17p-) Sinon Chlorambucil, ou autres

STRATEGIE THERAPEUTIQUE Stade C Conditions physiques du patient défavorables Conditions physiques du patient favorables FC (Pb 17p-*) Le FCR reste le « gold standard » dans tous les groupes coopératifs Actuellement la survie sans progression n’est pas statistiquement améliorée par l’adjonction du Rituximab (recul insuffisant) Chlorambucil ou autres *Robak T et al ASH 2007 essai randomisé Cladribine-C vs F-C PALG-CLL3 Patients avec 17p: CR 57% vs 14% P=0.04 en faveur de la Cladribine

STRATEGIE THERAPEUTIQUE DE 2ème LIGNE

PATIENTS PREALABLEMENT TRAITES SELON LA 1ère LIGNE DU REFERENTIEL Décision thérapeutique : - Conditions physiques du patient - Délai de progression ou de rechute de la maladie par rapport à la fin du traitement initial - Type de traitement initial

Délai de progression ou de rechute > 12 mois Conditions physiques favorables Conditions physiques défavorables FCR La survie sans progression est statistiquement améliorée par l’adjonction du Rituximab quelque soit le stade de la maladie Chlorambucil ou autre

Délai de progression ou de rechute < 12 mois Patients réfractaires à la Fludarabine Conditions physiques favorables Conditions physiques défavorables Chimiothérapie pour réduire la masse tumorale suivie d’une Allogreffe (voir conditions) Si Allogreffe non envisageable: options thérapeutiques hors consensus Options thérapeutiques hors consensus

PATIENTS PREALABLEMENT TRAITES EN DEHORS DU REFERENTIEL Décision thérapeutique : - Conditions physiques du patient - Présence ou non de l’anomalie 17p- - Type de traitement initial

Conditions physiques favorables Conditions physiques défavorables Chlorambucil ou autre FCR La survie sans progression est statistiquement améliorée par l’adjonction du Rituximab quelque soit le stade de la maladie

CRITERES DE REPONSE - Absence de syndrome tumoral clinique - Lymphocytes  4000 /mm3 - PNN  1500 /mm3 - Plaquettes  100 000/mm3 - Hb  11 g/dl (en dehors de toute transfusion) Quand l’objectif thérapeutique était une réduction maximale et durable de la maladie: (pas pour tous les patients) Myélogramme + BOM TDM cervico thoraco abdomino pelvienne Ceux qui seront en RC , bénéficieront d’une étude d’une MRD en cytométrie de flux?

Traitement adjuvant dans le cadre de la prise en charge de la LLC

PROPHYLAXIE ANTI-INFECTIEUSE Pas de consensus ni d’études randomisées : place de l’antibioprophylaxie chez les patients LLC traités par des analogues puriniques ↓ du risque d’infections sévères de 30-50% à < 10% Les patients à haut risque d’infections peuvent bénéficier de cette antibioprophylaxie. Elias Anaissie. Infectious complications in patients with chronic lymphocytic leukemia. Chronic Lymphocytic Leukemia 2008

De façon systématique Sulfaméthoxazole-triméthoprime Bactrim® 400 mg : 1 cp/j ou 2cp 1j/2 Acyclovir Zovirax®200 mg : 2 cp x 2 /j ou Valacyclovir Zelitrex 500mg 1cp/j durant toute la période d’administration de la chimiothérapie et poursuivie au moins 6 mois après la dernière cure de chimiothérapie (jusqu’à récupération d’un taux de Lc CD4+ > 200 /mm3) Si PNN < 100/mm3 Ciprofloxacine Ciflox® : 500 mg/j Fluconazole Triflucan® : 200 mg/j

Hypogammaglobulinémie ≤ 4 g/l SUBSTITUTION EN IgIV Une hypogammaglobulinémie est présente dans 85% des cas L’utilisation des IgIV est laissée à la libre appréciation des praticiens, elle est néanmoins recommandée. FCGCLL & GCLLSG (CLL7 ET CLL8) Recommandations de la SFH (grade A) et de la Société Italienne d’Hématologie (grade B) Hypogammaglobulinémie ≤ 4 g/l et/ou Infections bactériennes sévères (pneumonie, bactériémie) et /ou récurrentes (≥ 2 épisodes les 12 derniers mois) Dose : 400 mg/kg/3 sem = 250 mg/kg/mois = 10 g/mois Durée: 12 mois Blood Reviews 2005; 19:253-273 Hematol Cell Ther 1999; 41:145-51

Faut-il associer les facteurs de croissance? Les guidelines internationales recommandent l’utilisation prophylactique des facteurs de croissance après un traitement par des analogues puriniques chez les patients LLC à haut risque d’infection. Haematologica 2006; 91: 1662-1673

Recommandations de la SFH La transfusion Les produits sanguins doivent être déleucocytés et irradiés en cas de traitement par les analogues puriniques Recommandations de la SFH

VACCINATION Réponse variable Facteurs prédictifs d’une réponse significative : Age jeune Stade précoce Taux normaux d’IgM, IgA et des IgG totales Facteurs prédictifs d’une mauvaise réponse : Stades avancés Patients lourdement pré-traités Elias Anaissie. Infectious complications in patients with chronic lymphocytic leukemia. Chronic Lymphocytic Leukemia 2008 Absence de recommandations spécifiques concernant un quelconque bénéfice de la vaccination pour les patients Vacciner les membres proches de la famille contre le virus de la grippe

Algorithme décisionnel de traitement de la LLC A/B C Algorithme décisionnel de traitement de la LLC Signes d’activités Oui Non Conditions Physiques Conditions Physiques Défavorables Favorables Favorables Défavorables CLB FCR FC/R CLB Evaluation de la Réponse Abstention Réfractaire RC ou RP Rechute avec maladie active Stable Allogreffe Autres options Délai / Rechute Surveillance < 12 mois > 12 mois C. Physiques C. Physiques Favorables Défavorables Favorables Envisager allogreffe ( Faisabilité ?) CLB ou autres FCR Oui Non Autres options : FCR…