Véronique Leblond Hôpital Pitié-Salpêtrière AMYLOSE AL Véronique Leblond Hôpital Pitié-Salpêtrière

Les immunoglobulines monoclonales peuvent être associées à plusieurs manifestations cliniques en fonction de leurs propriétés Activité auto-anticorps Cryoglobulines mixtes de type II maladies des agglutinines froides IgM anti-MAG, anti GM1 etc… Propriétés physico-chimiques Amylose Cryoglobulines Type I Interaction protéine/ protéine syndrome d ’hyperviscosité Mécanisme non déterminé POEMS IgM >, IgG,IgA > IgM IgM >, IgG,IgA

Composition des dépôts d’amylose Substance extracellulaire béta plissée Principalement fibrilles d’amylose issues de : Chaînes légères d’immunoglobulines AL Serum amyloid A protein (SAA) AA b2 microglobuline Amylose des malades traités par dialyse Protéines normales mutées Amylose héréditaire avec composants communs : Serum amyloid P component (SAP) Glycosaminoglycanes Substance rouge congo positive

Amylose AL : la gravité est liée aux dépôts Amylose primitive : pas de prolifération réellement maligne : stabilité dans le temps du pourcentage de plasmocytes médullaires et du taux de l’Ig monoclonale. Dyscrasie plasmocytaire souvent équivalente à une MGUS (immunoglobuline monoclonale de signification indéterminée) Gravité liée à la progression des dépôts d’amylose dans les différents tissus. 500 nouveaux cas par an

Une maladie caractérisée par des dépôts dans de nombreux organes… Merlini, G. et al. N Engl J Med 2003;349:583-596

Quand doit-on évoquer le diagnostic ? souvent clinique peu spécifique : asthénie dyspnée œdèmes dégoût alimentaire amaigrissement saignements digestifs hépatomégalie isolée purpura des paupières paresthésies, mononévrite aspect pseudo-athlétique Recherche d ’une immunoglobuline monoclonale +++

Amylose : comment faire le diagnostic ? Histologie d ’un tissu atteint biopsie d ’organe symptomatique (rein, cœur, nerf) presque toujours positif mais souvent non indispensable biopsies non invasives souvent suffisantes 90% biopsies positives (Gertz 99) Typer l’amylose :Immunochimie sur fragments congelés avec Ac anti-chaînes légères et Ac dirigés contre les protéines responsables des autres amyloses ++++

FEVG longtemps conservée Amylose cardiaque: Quand doit-on évoquer le diagnostic ? Atteinte cardiaque : infiltration progressive du myocarde cardiopathie hypertrophique Echographie cardiaque: cardiopathie restrictive + épaississement septal FEVG longtemps conservée ECG: microvoltage septum

Score pronostique Mayo clinic (A Dispenzieri): intérêt du dosage de la troponine et du NT-ProBNP

Amylose AL : la survie dépend des organes atteints 870 patients vus à la Mayo clinic survie globale Survie en fonction des organes atteints

Amylose cardiaque : traitement Difficile certains médicaments sont interdits inhibiteurs calciques B-bloquants ?? certains sont à utiliser avec prudence Digitaliques / IEC Diurétiques ++++, souvent à fortes doses, 500 mg de furosémide per os /jour en modulant suivant le poids Cordarone Pace-Maker ++ défibrillateurs implantables ? Transplantation

Dosage des chaînes légères libres par néphélométrie Amylose: recherche d’un composant monoclonal est négatif dans 20% des cas Detection of monoclonal free light chains by nephelometry in systemic AL amyloidosis Helen J. Lachmann, … P.N. Hawkins 262 patients ayant une amylose AL avant traitement : 98% résultats + En rouge dosages chez 100 contrôles Dosage des chaînes légères libres par néphélométrie

Survie suivant la réponse Immunologique 51 patients ,2 ,4 ,6 ,8 1 Survie Cum. 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 Temps P<0,0001 Réponse Pas de réponse Survie médiane 8 mois

Femme 76 ans, Amylose AL Lambda Atteintes Rénale (sd nephrotique ) Coeur (septum 16 mm) Foie Peau TT : M.DEX, 7 cures Tt fin : Janvier 2002 Amélioration clinique rapide Plus aucun signe cardiaque après 2 mois FLC M-Dex 7 cures

Amylose AL: supprimer le clone B Traitements conventionnels Dexamethasone à forte dose Chimiothérapie Thalidomide, Bortezomib, Lénalidomide Traitement intensif avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques Paraît plus efficace selon les études mais toxicité ++ et biais de sélection des patients aucune étude randomisée

Original Article High-Dose Melphalan versus Melphalan plus Dexamethasone for AL Amyloidosis Arnaud Jaccard, M.D., Philippe Moreau, M.D., Veronique Leblond, M.D., Xavier Leleu, M.D., Lotfi Benboubker, M.D., Ph.D., Olivier Hermine, M.D., Ph.D., Christian Recher, M.D., Bouchra Asli, M.D., Bruno Lioure, M.D., Bruno Royer, M.D., Fabrice Jardin, M.D., Ph.D., Frank Bridoux, M.D., Ph.D., Bernard Grosbois, M.D., Jérome Jaubert, M.D., Jean-Charles Piette, M.D., Pierre Ronco, M.D., Ph.D., Fabrice Quet, M.Sc., Michel Cogne, M.D., Ph.D., Jean-Paul Fermand, M.D., for the Myélome Autogreffe (MAG) and Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) Intergroup N Engl J Med Volume 357(11):1083-1093 September 13, 2007

Survie globale meilleure pour les patients traités par chimiothérapie En intention de traiter Chi-2 DDL P ,2 ,4 ,6 ,8 1 Survie Cum. 10 20 30 40 50 60 70 80 Temps 3,906 1 0,0481 56,9 mois M-Dex 22,2 mois Autogreffe Pas d’argument pour un traitement intensif en première ligne, même chez les patients sélectionnés comme étant le moins à risque de complications

Nouvelles drogues actives dans le myélome Thalidomide Lenalidomide (Revlimid) + dexamethasone Bortezomib (Velcade) Associées à des agents alkylants

Velcade-Dex, Haematologica Octobre 2007 18 patients Réponses : 94% RC : 44%

Série rétrospective, 11 centres français 30 patients, réfractaires ou en rechute après Mdex Atteinte rénale 93%; atteinte cardiaque 73% Velcade (+/- Dex, +/- alkylants (8)) : 26 pts (5 après échec Revlimid) Revlimid + Dex (+ alkylants : 3) : 10 pts (1 après échec du Velcade) Velcade : 85 % réponse > 50%, 54% RC Revlimid : 40% réponse >50%, 10% RC Au total 87% des patients ont eu une réponse > 50%

Amylose AL : conclusions Nécessité d ’un diagnostic précoce 58 patients, M-Dex + nouvelles drogues (12) Médiane de suivi pts vivants : 26 mois Médiane de survie, 66 mois, ,2 ,4 ,6 ,8 1 Survie Cum. 20 40 60 80 100 120 Temps

Amylose AL : conclusions typage amylose indispensable (prélèvements congelés) bilan avant traitement : cœur tube digestif rein dosage chaînes légères libres utile au diagnostic et indispensable dans le suivi associé aux marqueurs de réponse clinique (NT-proBNP)

Amylose AL : conclusions Traitement de référence : Melphalan + Dexamethasone Protocoles futurs : M-Dex et évaluation rapide de la réponse (après 2 cures) par le dosage des chaînes légères libres et nouvelles drogues si échec Phase II : M-Dex + Revlimid et M-Dex + Velcade Phase III : M-Dex versus la meilleure association Essai international M-Dex vs B-M-Dex Europe + Etats-Unis