Service d’Hématologie Clinique Hôpital Aziza Othmana EXPERIENCE TUNISIENNE DANS LE TRAITEMENT DE LA LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE PAR L’IMATINIB Pr Ag BEN LAKHAL Raihane Service d’Hématologie Clinique Hôpital Aziza Othmana 4ème Congrès Maghrébin d’Hématologie – Avril 2007

Traitement palliatif Traitement curatif Arsenic Irradiation splénique Busulfan Hydroxyurée Combinaison de Chimiothérapie Transplantation Interféron Glivec AMN , BMS 1865 1903 1953 1964 1975 1983 1999 2004

Traitement standard de la LMC INTRODUCTION Imatinib Mesylate ( Glivec ) : - Depuis septembre 2001 - 1er traitement moléculaire - Inhibiteur spécifique du bcr-abl - Efficace +++ - Bien toléré Traitement standard de la LMC mais peu de réponse moléculaire complète Résistances +++

CONSENSUS THERAPEUTIQUE INTERETS Discuter les résultats thérapeutiques du Glivec chez le patient Tunisien Standardiser le protocole d’évaluation de la réponse thérapeutique au Glivec ( Monitoring ) Définir les différents types de réponse thérapeutique Adapter le traitement à la réponse thérapeutique CONSENSUS THERAPEUTIQUE

PATIENTS ET METHODES

PATIENTS 77 patients 2 centres Tunisiens : - HAO : 58 patients - Sfax : 19 patients Age médian : 38.5 ans ( 6-73 ans ) Sex-ratio : 1.08 ( 40H/37F) Caractéristiques cliniques - SPM : 63 patients ( 80%) – 13 cm - 4 patients en phase d’accélération

Caractéristiques biologiques * Hémogramme : - GB : médiane = 150.103/mm3 ( 36.103-520.103/mm3) - Hb < 10g/dl : 10 patients ( 12%) - Plaq > 800 000/mm3 : 6 patients ( 7%) * Caryotype : - Translocations complexes : 5 patients ( ch 4,17,11,15,21) - Anomalies surajoutées : 4 patients . Trisomie 8 : 2 patients . Dup X : 1 patient . Anomalie 1 : 1 patient

Score pronostique de Sokal - Faible : 20 patients (25%) - Intermédiaire : 29 patients (37%) - Élevé : 28 patients (36%)

METHODES (1) Étude rétrospective : Juin 2002-Août 2006 Traitement : Glivec : 400mg/j Le délai médian de prescription du Glivec : 9mois (1à 180 mois ) Délai > 1 an : 45 % des patients Suivi Médian : 32 mois (8 à 57mois)

METHODES (2) Évaluation de la réponse : - Réponse hématologique à 03mois RHC : Hémogramme : GB < 10103/mm3 Plq < 450 103 SPM : 0 - Réponse cytogénétique : 6 mois-12 mois RCM : RCC : Chr ph+ : 0% RCP : Chr Ph+ : 1 à 35% RCm : Chr ph+ : 36-95 % Échec : Chr ph(+) > 95 % - Réponse moléculaire : . Méthode quantitative ( à partir de 12 mois) . RMM : réduction de + 3 log de la charge tumorale

METHODES (3) La survie sans événement : Événement : Progression ou rechute Les résultats globaux Les résultats selon les facteurs pronostiques:  Facteurs préthérapeutiques : - Le délai de prescription du Glivec - Le score de Sokal  Facteurs thérapeutiques : La réponse hématologique et cytogénétique

LES RESULTATS

LA TOXICITE DU GLIVEC

LA TOXICITE DU GLIVEC - Neutropénie : 5 patients - Anémie : 3 patients Toxicité hématologique : grades 3-4 - Neutropénie : 5 patients - Anémie : 3 patients - Thrombopénie : 2 patients (Ménorragie) Toxicité extra hématologique : - Œdème périorbitaire : 20 patients - Vomissements – nausées : 10 patients - Myalgies : 3 patients - Éruption cutanée : 2 patients - Crampes musculaires : 1 patient - Arthralgies : 1 patient

LA REPONSE THERAPEUTIQUE

LA REPONSE HEMATOLOGIQUE A 3 MOIS RHC = 90%  RHC 6 mois = 95% Délai Sokal RHC à 3 mois Délai< 1 an Délai>1 an Sokal faible Sokal interméd. Ou élevé 93% 85% 100% 87% P = 0.2 P = 0.2

REPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOIS Résultats globaux : RCM : 56% RCC : 29 % RCm : 9.5 % Échec : 34%

LA REPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOIS Délai de prescription Sokal RCM à 6 mois Délai< 1 an Délai>1 an Sokal faible Sokal interméd. Ou élevé 78% 31% 65% 49% P = 0.005 P = 0.3

REPONSE CYTOGENETIQUE A 12 MOIS RCM : 63% RCC : 57 % RCm : 6 % Échec : 25%

LA REPONSE CYTOGENETIQUE A 12 MOIS Délai de prescription Score de Sokal RCM à 12 mois Délai< 1 an Délai>1 an Sokal faible Sokal interméd. ou élevé 84% 46% 77% 51% P = 0.001 P = 0.1

LA REPONSE MOLECULAIRE 63 patients évaluables : RMM : 26 patients ( 41 %) Délai 3  72 mois Délai médian : 12 mois Résistances primaires : 12 patients Résistances secondaires : 3 patients

LA SURVIE SANS EVENEMENT

LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA REPONSE HEMATOLOGIQUE

LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA REPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOIS

LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA REPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOIS

LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA REPONSE CYTOGENETIQUE A 12 MOIS

LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LE SCORE DE SOKAL

LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LE SCORE DE SOKAL P = 0.1

COMMENTAIRES I Étude rétrospective Série hétérogène Monitoring de la réponse : Très variable Analyse très difficile des résultats

COMMENTAIRES II Toxicité acceptable - Les oedèmes  58% des cas - Les crampes musculaires  40% des cas Rash cutané  37 % des cas Toxicité hématologique : - Neutropénie  15% des cas - Thrombopénie  8 % des cas Anémies  3% des cas Toxicité hépatique : - Cytolyse  17 % des cas

COMMENTAIRES III Toxicité : 1ère année du traitement  Contrôle régulier de l’hémogramme et des enzymes hépatiques Toxicité gonadique ? Effet tératogène ?  Contraception systématique Évolution clonale

COMMENTAIRES IV La réponse hématologique : comparable à la littérature > 90% La réponse cytogénétique La réponse moléculaire  Très difficiles à analyser Série hétérogène – délai de suivi

COMMENTAIRES V Le suivi sous Glivec Hémogramme Caryotype médullaire Q-PCR Diagnostic Toutes les semaines Avant traitement RHC Toutes 2-4 semaines Tous les 3 mois RCC Toutes les 4-6 semaines Tous les 12-18 mois RMM Toutes les 6 semaines Tous les 12 – 18 mois Tous les 3 mois

Définition des réponses au Glivec COMMENTAIRES VI Définition des réponses au Glivec Échec : - Absence de RHC à 03 mois ( 2%) - Absence de RCm à 6 mois - Absence de RCM à 12 mois - Absence de RCC à 18 mois Réponse suboptimale : - Absence de RCM à 6 mois - Absence de RCC à 12 mois Réponse optimale : - RCC à 6 mois - RMM à 12 mois Résistance secondaire : - Perte d’une RHC - Perte d’une RC (  de 30 % des métaphases ph + ) -  Transcrit bcr-abl

Les facteurs pronostiques COMMENTAIRES VII Les facteurs pronostiques Les facteurs pré thérapeutiques : -Les anomalies cytogénétiques surajoutées  Phase d’accélération - Le score de Sokal - La sensibilité intrinsèque à l’Imatinib : IC 50 imatinib ( Imatinib) nécessaire à l’inhibition de 50% l’activité bcr-abl Kinase ( in vitro)

Les facteurs pronostiques COMMENTAIRES VIII Les facteurs pronostiques La réponse précoce au traitement +++ - La réponse hématologique à 3 mois - La réponse cytogénétique - La réponse moléculaire

CONCLUSION Imatinib à 400mg/j : traitement standard de la LMC ? Plusieurs questions : 1- Place de l’imatinib à 600-800mg d’emblée chez certains patients à haut risque ? 2- Faut-il arreter l’imatinib en cas de résistance ? 3- Traitement des résistances ? - allogreffe de MO -  des doses de l’Imatinib - Association avec IFN ou arac - Autres antityrosines kinases