Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice L’échec virologique Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

Définition de l’échec virologique Non-réponse au traitement Réduction de la CV de moins de 1 log un mois après le début du traitement Échec primaire Persistance d’une CV plasmatique détectable > 50 copies /ml 6 mois après le début du premier traitement Échec secondaire Rebond de la CV plasmatique > 50 copies /ml (confirmé sur 2 prélèvements consécutifs) après une période de succès virologique Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

2 situations différentes de l’échec Arrêt de traitement lié ou non à une rupture d’observance « Blip » = virémie transitoire de faible amplitude (50 à 1000 copies) sur un prélèvement, le prélèvement de contrôle retrouvant une CV < 50 copies un « blip » n’a pas de conséquence en terme de risque d’échec virologique Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

Échec virologique, pourquoi? Les antiviraux ne sont que VIROSTATIQUES et non pas virucides Ils empêchent le virus de se multiplier Un virus résistant échappe en partie ou totalement à cette action virostatique Le virus est capable de se multiplier en présence de l’ARV Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

Échec virologique, pourquoi? Pression anti-rétrovirale insuffisante Mauvaise observance Pharmacocinétique Taux insuffisants sélection de Mutants Résistants Prescription Inadéquate ? Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

Le VIH a une tendance naturelle à la mutation Multiplicité des cycles de réplication (1 à 10 milliards de particules /jour) + Grande variabilité au cours de la réplication = Variants génétiquement distincts provenant du virus initial contaminant (quasi-espèces) Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice Au sein de la population hétérogène de variants viraux, certains vont avoir une mutation associée à la résistance à un antirétroviral Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

Installation de la résistance Mutations introduites au hasard dans le génome viral Virus dispose d’un large répertoire de mutations : grande capacité d’adaptation face aux pressions de sélection de l’environnement en particulier celles exercées par les médicaments L’antiviral n’est pas directement responsable des mutations : Sélection sur des mutants préexistants à son instauration Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

Installation de la résistance En l’absence d’antirétroviral Le virus sauvage est le plus adapté et est le variant le plus prévalent dans la quasiespèce virale réplicative Sous pression de sélection antirétrovirale Traitement sub-optimal qui permet la réplication virale Les variants résistants émergent en raison de leur avantage réplicatif dans ces conditions Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

Installation de la résistance en concentration sub-optimale Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

Installation de la résistance Adaptation du virus / pression de sélection 30 % 7% 50% 5% 10% NOUVEAU MEDICAMENT en quelques jours…. 8O% en quelques semaines…. Virus résistant au médicament Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

Installation de la résistance Efficacité virologique = Concentration adéquate du médicament à son site d’action 10 1 0.1 0.01 CI50 (VIH sauvage) CI50 (VIH résistant) Pas assez d’ARV pour sélectionner des mutations Pas de réplication concentration molécule (mg/mL) Zone critique pour la sélection de mutations Hsu A et al. 9th CROI, 2002 Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice

Mesure de la résistance Génotype de résistance Recherche des mutations de résistance : Technique de Séquençage Amplification des gènes du virus par PCR Séquençage des gènes Analyse des mutations en comparant le virus muté au virus de référence « sauvage » = sensible aux ARV Interprétation: algorithmes Tests de résistance possibles à partir d’une CV de 500 à 1000 copies Ils ne détectent pas les souches résistantes quand elles sont minoritaires (<20% des virus présents) Dr Jacqueline COTTALORDA, Laboratoire de Virologie, CHU de Nice