Diabète de type 1 2eme partie Nutrition et Maladies II (Nut 6641) Département de nutrition, Université de Montréal Diabète de type 1 2eme partie Rabasa-Lhoret Rémi, M.D. Ph.D. Professeur adjoint de clinique – Département de Médecine (Hôtel-Dieu) Chercheur associé – Département de nutrition & Centre de Recherche - CHUM

3. Métabolisme des glucides, lipides, protéines

Métabolisme du glucose Production Utilisation [G] Glucagon Insuline Catécholamines, cortisol, GH Foie Muscle* Adipocytes (Foie) Rein Cerveau Rétine Rein Erythrocytes Leucocytes Peau Muqueuse intestinale

La régulation de la glycémie Glucagon Insuline 1. Glycogénolyse 2. Néoglucogénèse 1. Glycogénèse 2. Glycolyse 3. Oxydation du glucose

- + Foie Muscle Glycémie Tissu adipeux Pancréas GLUT Récepteur à l’insuline Pancréas Muscle Tissu adipeux GLUT - + Le diabète de type 2 est la résultante d’une insulinorésistance, touchant à la fois les tissus périphérique (principalement muscle et tissu adipeux) et le foie associé à une insulinopénie. On a longtemps pensé que l’insulinorésistance était l’élément essentiel mais on sait maintenant que tant qu’un patient est capable d’augmenter son insulinosécrétion pour compenser l’insulinorésistance il ne devient pas diabétique

Utilisation du glucose: Glycolyse Glycogène GSase GPhos’ase G1P HKase G6Pase G6P Glucose Glucose GKase F6P HK : Ubiquitaire GK : foie et pancréas F16Pase PFKase F16P Triose-P Glycerol PEP PKase alanine, lactate PEPCkase pyruvate pyruvate PCXase OAA citrate

Utilisation du glucose: Oxidation Glycogène GSase Phos’ase G1P HKase G6Pase G6P Glucose Glucose GKase F6P F16Pase PFKase F16P Triose-P Glycerol PEP PKase PEPCkase pyruvate {alanine, lactate} PCXase PDHase OAA Acetyl CoA citrate ATP ATP

Utilisation du glucose: Glycogénèse Glycogène Foie ~ 100g Muscle ~ 400g GSase Phos’ase G1P GLUT HKase G6Pase G6P Glucose Glucose Glucose GKase F6P F16Pase PFKase F16P Triose-P Glycerol PEP PKase PEPCkase pyruvate pyruvate {alanine, lactate} PCXase OAA citrate

Glycogénolyse Glycogène GSase Phos’ase G1P G6P Glucose F6P F16Pase Foie Plasma HKase G6Pase G6P Glucose Glucose GKase Muscle NRJ F6P F16Pase PFKase F16P Triose-P Glycerol PEP PKase PEPCkase pyruvate pyruvate {alanine, lactate} PCXase OAA citrate

Néoglucogénèse Glucose Glycogène GSase Phos’ase G1P G6P F6P F16Pase HKase G6Pase G6P Glucose Glucose GKase F6P F16Pase PFKase F16P Triose-P Glycerol PEP PKase alanine, lactate PEPCkase pyruvate pyruvate PCXase OAA Malate Mitochondrie citrate

Métabolisme du glucose : État basal Glucagon Insuline + + [G] Glycogénolyse Néoglucogénèse Glycogénèse

Métabolisme du glucose : Repas Glucagon Insuline [G] Glycogénolyse Glycogénèse Repas

Régulation physiologique de la lipolyse glycérol glycérol Glycérol-3P Lipides ingérés Glucose Glucose NGG Tg Glycogène AGL Ox VLDL-Tg C Cet Chylomicron Tg glycérol AGL Glycérol-3P Tg Ox HSL LPL AGL AGL VLDL Adapté de Diabetes mellitus 2nd Ed LeRoith D Lipincott Williams & Wilkins Philadeplhie 2000.

Régulation physiologique de la lipolyse À jeun (insulinémie ~10µU/ml) Lipolyse dans le tissu adipeux par l’HSL (Hormone sensitive lipase) AGL Libération plasma : muscles, cœur, foie, …; oxydation, ré-estérification Ré-estérifiés dans le tissu adipeux à l’aide du glycérol-3P dérivé de la glycolyse Glycérol Libération plasma : foie & rein : substrat de la néoglucogenèse Post-prandial (insulinémie 30-50µU/ml) Lipolyse tissu adipeux inhibée Lyse chylomicrons par la LPL (Lipoprotéine lipase) activée dans tissu adipeux et inhibée dans le muscle

Régulation physiologique de la lipolyse L’insuline inhibe puissamment la lipolyse du tissu adipeux 10  15µU/ml = réduction de 50% de la lipolyse Inhibe l’HSL Stimule la ré-estérification Augmente les substrats :captation du glucose Stimule : Fatty acyl CoA & Fatty acyl transférase L’insuline supprime l’oxydation des acides gras dans le muscle le foie et le cœur La ré-estérification dans ces tissus est réduite en raison de la diminution des substrats

Actions de l’insuline sur le métabolisme lipidique Suppression lipolyse du tissu adipeux Inhibition de la libération des AGL du tissu adipeux Stimulation ré-estérification AGL intra-adipocytaire Stimulation de la lipogénèse Stimulation de la LPL du tissu adipeux Augmentation de la clairance des lipoprotéines riches en Tg Inhibition utilisation et oxydation des acides gras Inhibition de la synthèse hépatique des VLDL Inhibition de la cétogénèse Réduction des substrats utilisés pour la cétogénèse Stimulation du catabolisme et de la clairance des corps cétoniques

Interaction métabolisme des lipides et métabolisme des glucides GLUT-4 FAT/CD36 FABPpm FFA Glucose G-6-P Pyruvate Glycogen FABPc IMTG HSL CoA F acyl-CoA VLDL-Tg LPL CPT-I CPT-II Carnitine Acyl-Carnitine Co-ASH Translocase -oxidation ACSynth Acetyl-CoA Malonyl-CoA ACC2 Krebs Plasma membrane Mitochondria UCP ? Respiratory chain

Métabolisme des protéines Acides aminés  Albumine  Fibrinogène

Insuline – Métabolisme protéique Inhibition de la protéolyse Réduction des acides aminés disponibles Inhibition de la synthèse protéique Stimule le transport des acides aminés Inhibition de l’oxydation des acides aminés

Interrelation des métabolismes Glucose Acides aminés G [G] G [ALA] ALA ALA Cycle glucose-alanine

Néoglucogénèse Glucose Glucose Glycogène GSase Phos’ase G1P G6P F6P HKase G6Pase Glucose G6P Glucose GKase F6P F16Pase PFKase F16P Triose-P Glycerol PEP PKase alanine, lactate PEPCkase pyruvate pyruvate PCXase OAA Malate Mitochondrie citrate

Supression de la lipolyse, de la production hépatique de glucose et de la protéolyse par l’insuline Adapté de Flakoll PJ & al Physiologic action of insulin. Dans Diabetes Mellitus 2eme Ed 2000 p154

Physiopathologie des symptômes du diabète non traité  Anabolisme Insulinopénie  Catabolisme Hyperglycémie + Glycosurie Glycogénolyse Néoglucogénèse Lipolyse Protéolyse Polyuro-polydipsie Infection Corps cétoniques Acidose  Poids Deshydratation Hyperventilation, tachcardie, hypotension, hypothermie, … Décès

Les principales voies de signalisation de l’insuline Glut4 PIP2 PIP3 Ras GDP P 110 Shc P GAP P P p85 IRS1/2 P P PDK1 Ras- GTP Sos Grb2 P P P P PI3 kinase PKCzeta Raf Akt/PKB MEK MEK synthèse d'ADN transcription de gènes traduction d'ARNm actions métaboliques Les principales voies de transmission du signal de l’insuline. On distingue classiquement deux grandes voies de signalisation : la voie des MAPkinases d’une part, et la voie PI3kinase. La liaison de l’insuline à son récepteur augmente l’activité tyrosine kinase de ce récepteur. Cette activité tyrosine kinase permet la phosphorylation du récepteur, mais aussi de substrats intracellulaires tels que IRS. Une fois phosphorylés sur tyrosine, les IRS jouent le rôle de protéines d’ancrage de protéines portant au moins un domaine SH2 (ce domaine reconnaît les tyrosines phosphorylées) Par ce type d’interaction, l’insuline active la voie PI3 kinase, impliquée dans des actions métaboliques (en particulier le transport de glucose, la synthèse de glycogène) et dans la régulation d’expression de gènes et de traduction. La voie des MAPkinases est majoritairement impliquées dans les actions mitogènes de l’insuline. P p70 S6 k ERK ERK P p70 S6 k P p90 rsk p90 rsk P