Babak Khoshnood Inserm U149 Anomalies congénitales en population générale : dépistage prénatal et prise en charge des enfants atteints Babak Khoshnood Inserm U149

Plan Importance du problème et contexte général Le cas de la trisomie 21 Devenir des enfants porteurs d’une cardiopathie congénitale

Anomalies congénitales : l’importance du problème Une des principales causes de mortalité infantile Une cause majeure de handicap Étiologie souvent inconnue Prévention primaire très limitée Importants progrès dans le dépistage et la prise en charge

Agents tératogènes et facteurs de risque Les agents tératogènes : en général un agent tératogène entraîne une (des) malformations spécifique(s) Dépakine : spina bifida (RR ~ 20) Diabète : caudal dysgenesis (RR ~ 100) Diabète : renal anomalies, heart and neural tube defects (RR ~ 3) Consanguinité et syndromes génétiques (autosomal recessive diseases) Age maternel et anomalies chromosomiques (t21) Carence en Acide folique et anomalies du tube neural Etiologie le plus souvent inconnue – on évoque une étiologie multifactorielle (facteurs génétiques + environnement)

Importance des anomalies congénitales : quelques chiffres 3 à 4% des naissances (source = registres de malformations) Une des principales causes de mort fœtale et de mortalité infantile 15 % des mort-nés (source = EUROCAT) 25 % (ou plus) de la mortalité infantile (source = statistiques de mortalité)

Prévalence totale des malformations congénitales : Registre de Paris Prévalence des principaux groupes de malformations Cardiopathies 0.8% Anomalies chromosomiques 0.7% Fentes orales 1.4 p. 1.000 Anomalies de fermeture du tube neural 1.2 p 1.000 Prévalence de quelques malformations Spina bifida 5 p 10.000 Hypoplasie du ventricule gauche 3 p 10.000 Atrésie de l ’œsophage 3.6 p 10.000 Hernie diaphragmatique 4 p 10.000 Source: Catherine De Vigan, Responsable du Registre de malformations congénitales de Paris

L’intérêt des registres de malformations congénitales Surveillance épidémiologique Evaluation dépistage prénatal devenir des enfants porteurs d’anomalies congénitales prévention / actions de santé Recherche étiologique

Registre de malformations Défini par: La population couverte dans une zone géographique définie (nombre de naissances annuelles) La définition des cas: Anomalies morphologiques et chromosomiques, avec confirmation diagnostique et définition précise des anomalies (standardisation) Liste d’anomalies exclues Chez les enfants nés-vivants et mort-nés et les interruptions médicales de grossesse (IMG) Que les cas soient dépistés en prénatal, à la naissance ou plus tard (sur quelle durée?)

Registre de malformations (2) Les modalités de recueil des données : Sources multiples ---> exhaustivité Source principale = services de gynéco-obstétrique + autres sources (néonatologie, chirurgie pédiatrique, SMUR pédiatriques, foetopathologie, cytogénétique, DDASS…) Recueil passif ou actif Contrôle de la qualité des données (vérifications logiques) Confidentialité des données

Evaluation du dépistage prénatal des anomalies congénitales

Objectifs du dépistage prénatal des anomalies congénitales Santé publique : Diminution de la prévalence à la naissance des anomalies congénitales sévères Amélioration de la prise en charge des enfants atteints Toutefois idéalement le premier objectif devrait être : Maximiser la possibilité pour les femmes de prendre une décision éclairée concernant le dépistage Critiques du dépistage prénatal : Basé sur un abord socialement discriminant du handicap Son utilisation croissante pourrait renforcer une approche discriminatoire et les pratiques qui en découlent

Trois modèles pour l’évaluation des anomalies congénitales Anomalies de type 1 (Ex: anomalies chromosomiques dont la trisomie 21) dépistage prénatal possible interruption médicale de grossesse si la femme le souhaite Anomalies de type 2 (Ex : cardiopathies congénitales) dépistage prénatal recommandé pour une prise en charge optimale interruption médicale de grossesse réservée aux anomalies sévères (ex : hypoplasie du cœur gauche) Anomalies de type 3 (Ex : anomalies de fermeture de tube neural) mêmes modalités d’intervention que les anomalies de types 1 et 2, plus la possibilité de prévention primaire

La trisomie 21 Première cause de retard mental d’origine génétique Facteur de risque majeur : âge maternel avancé Dépistage en routine : dosage sanguin maternel, échographie Diagnostic: amniocentèse, biopsie du trophoblaste Dans l’avenir : Techniques non-invasives de diagnostic par analyse du sang maternel 2 2

Évaluation du dépistage de la trisomie 21 Performance des tests Sensibilité, spécificité, …, temps du diagnostic, risques éventuels Le recours et le mode d’utilisation du dépistage en population générale Différences socio-économiques dans le recours au dépistage sanguin Utilisation combinée des examens de dépistage et de diagnostic prénatal Connaissance de la mesure de la clarté nucale et du dépistage sanguin Étude comparative du recours à l’amniocentèse en France et aux Etats-Unis Performance des tests : hospital series (institution-based ) vs. population-based results – e.g., population-based studies have reported sensitivities in the range 24-38% whereas Eurofetus (institution-based) study reported a sensitivity of 61%. Differences are due in part to : selection (prevalence in the study population and severity of the anomalies – more severe are more often detected) + operator-dependent issues – training, etc – in particular true for ultrasound screening. Other reasons: exclusions (malformations not detectable by u/s) – false positives assessed or not – routine u/s or not, etc

Évaluation du dépistage de la trisomie 21 (2) Impact du dépistage prénatal sur la prévalence à la naissance Evolution du pourcentage des cas de la trisomie 21 dépistés in utero et de la prévalence à la naissance Différences socioéconomiques dans la prévalence à la naissance de la trisomie 21 Études psychologiques de l’impact du dépistage Les effets psychologiques y compris l’impact des résultats faux positifs et faux négatifs Études économiques Coût efficacité Coût utilité

Indices de performance des tests : taux de détection et de faux positifs

Dépistage prénatal de la trisomie : marqueurs sériques et clarté nucale Dépistage sanguin 1er trimestre : pregnancy-associated plasma protein A, free beta-subunit of huma chorionic gonadotropin 2ème trimesters : serum alpha-feto protein, unconjugated estriol, human chorionic gonadotropin, inhibin A Clarté nucale (1er trimestre) Autres signes d’appel

Main References: Wald, N Engl J Med 1999; Wapner New Engl J Med 2003

Main References: Wald, N Engl J Med 1999; Wapner New Engl J Med 2003

Impact du dépistage sur la prévalence à la naissance de la trisomie 21 Prévalence à la naissance d’une anomalie congénitale est fonction : De l’incidence de l’anomalie Des décès fœtaux / avortements spontanés Des avortements décidés après un diagnostic prénatal de l’anomalie

Prévalence totale, prévalence à la naissance et prévalence parmi les naissances vivantes

Impact du dépistage sur la prévalence à la naissance de la trisomie 21 Prévalence à la naissance d’une anomalie congénitale est fonction : De l’incidence de l’anomalie Des décès fœtaux / avortements spontanés Des avortements décidés après un diagnostic prénatal de l’anomalie

Source : Registre des malformation congénitales de Paris Khoshnood B, De Vigan, C, Vodovar V, Goujard J, Goffinet F. BJOG 2004.

Source : Registre des malformation congénitales de Paris Khoshnood B, De Vigan, C, Vodovar V, Goujard J, Goffinet F. BJOG 2004.

Différences socioéconomiques dans le dépistage prénatal de la trisomie 21 en France : accès, information ou préférences des femmes ?

Modèle français de dépistage prénatal de la trisomie 21 Une politique très active avec des intentions égalitaires Un programme de dépistage prénatal bien développé et largement suivi Offrir à toutes les femmes un accès au dépistage et la possibilité d’une décision éclairée Dans le contexte de cette utilisation croissante du déspitage prénatal, il devient de plus en plus important d’évaluer les déterminants de ... Previous studies : socioeconomic differences in use of amniocentesis and cvs These studies have not addressed ses differences in newer techniques for screening. It is also important to know whether any such differences in prenatal testing are due to preferences or differences in access / information. Few studies have addressed this question with regard to prenatal diagnosis, and none with respect to ses differences in prenatal screening.

Réglementation concernant le dosage sanguin maternel depuis 1997 Proposé à toutes les femmes enceintes. Remboursé. Les professionnels de la santé doivent informer les femmes enceintes de l’objectif du dépistage sanguin et de la signification des résultats. Maternal serum screening has come to play a key role in prenatal testing for Down syndrome. In particular, serum screening has had a major impact on prenatal diagnosis of Down syndrome among younger women.

Facteurs socio-économique et l’utilisation des modalités du diagnostic prénatal Disparités socio-économiques dans l’utilisation de l’amniocentèse et de la biopsie du trophoblaste (modalité du diagnostic prénatal) Peu d’études à partir de données en population Pas d’étude à partir d’échantillon représentatif sur la relation entre les facteurs socio-économiques et l’utilisation des modalités du dépistage (dépistage sanguin et clarté nucale) En général, pour expliquer les effets … on peut évoquer les facteurs liées à l ’accès aux soins l ’information aux préférences parentales par exemple les facteurs culturelles et les croyances religieux et finalement aux arguments de la littérature concernant le capital humain et particulièrement les déterminants du coût d ’opportunité du temps de la mère. More privileged use new techniques first. Diffusion to other groups occurs later.

Hypothèses pour expliquer les effets socio-économiques sur le dépistage prénatal de la trisomie 21 Accès aux soins Information (cf. décision éclairée) Préférences Arguments de la littérature concernant le capital humain En général, pour expliquer les effets … on peut évoquer les facteurs liées à l ’accès aux soins l ’information aux préférences parentales par exemple les facteurs culturelles et les croyances religieux et finalement aux arguments de la littérature concernant le capital humain et particulièrement les déterminants du coût d ’opportunité du temps de la mère. More privileged use new techniques first. Diffusion to other groups occurs later.