PHP à GEREQ Jean Maupas Directeur de la plateforme Jean-François Larivière Coordonnateur du e-learning PHP Québec Conférence 21 Mars 2003

Plan de la présentation La Recherche Clinique Les bonnes pratiques cliniques GEREQ présentation générale GEREQ – plateforme GEREQ – réseau des URCEs La gestion des données cliniques Plan de développement du logiciel Web Contraintes et Environnement Choix technologiques Avancement du projet Exemple d’écrans

La Recherche Clinique Les Bonnes Pratiques Cliniques GEREQ présentation générale GEREQ plateforme GEREQ – réseau des URCEs La gestion des données cliniques Plan de développement du logiciel Web Contraintes et environnement Choix technologiques Avancement du projet Exemple d’écrans

Une Étude Clinique : c’est quoi ? Une étude scientifique (expérimentale, objective) Chez des patients sains ou malades Qui mesure Des maladies Des symptômes Des facteurs (pronostic) Qui évalue (risque vs bénéfice, coût,…) Un médicament (industrie) Un traitement Une intervention

Échantillons aléatoires P E2 E1 E1 : traitement A E2 : traitement B (placebo)

Comparaison statistique Guéris Pas Échantillon E1 (trt A) 230 200 Échantillon E2 (trt B) 210 Différence significative?

Étude Clinique : méthodologie simplifiée Protocole expérimental Population et échantillons aléatoires représentatifs Randomisation (allocation aléatoire des traitements) Double insu, placebo Données complètes et propres Tests statistiques GEREQ

La recherche clinique : résumé Activité régulée Sécurité documentée Personnel formé (6-12 mois) Procédures normatives Gestion des données cliniques (Clinical Data Management) = un métier à part Privé – Académique Le Web et la signature électronique US FDA - 21 CFR 11

Les acteurs Les promoteurs de la recherche Les réalisateurs Académie Pharmas Biotech Les réalisateurs Contract Research Organisations) CROs Les centres universitaires Investigateur : initiateur ou réalisateur

Les 2 mondes Industrie Académie Médicament +++ + Autres études Financement Personnel ? Compétition (temps) Collaborations Crédibilité ++ Régulations GEREQ

Principes contradictoires QUALITÉ ESSAI CLINIQUE TEMPS COÛT

Les bonnes Pratiques Cliniques La Recherche Clinique Les bonnes Pratiques Cliniques GEREQ présentation générale GEREQ plateforme GEREQ – réseau des URCEs La gestion des données cliniques Plan de développement du logiciel Web Contraintes et Environnement Choix technologiques Avancement du projet Exemple d’écrans

Dates importantes 1906 : Création de la Food and Drug Administration. 1938 : La Federal Food, Drug & Cosmetic Act exige que les médicaments soient testés pour évaluer leur innocuité. 1948 : Le Code de Nuremberg délimite en 10 points la recherche sur les sujets humains. 1964 : L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) lance la Déclaration d’Helsinki. 1977 : le Code of Federal Regulations of the FDA, directives sur la conduite des essais cliniques aux USA. 1978 : Rapport Belmont (National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research). 1990 : Bonnes Pratiques Cliniques (91/507/EEC). 1997 : FDA, 21 CFR Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures; Final Rule. 1996 : The Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996 (HIPAA). Application Avril 2003

Structure de la CIH 6 parties siégeant : Les observateurs : European Agency for the Evaluation of Medicinal Product, European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA), Ministry of Health, Labor and Welfare, Japan (MHLW), Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA), US Food and Drug Administration (FDA), Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA). Les observateurs : L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS-WHO), European Free Trade Area (EFTA), Le Canada, représenté par Santé Canada. Secrétariat : International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Association (IFPMA).

L’organisation de la CIH FDA (2) PRMA (2) CANADA (observer) MHW (2) JPMA (2) IFPMA (2) WHO (observer) EU (2) EFPI (2) ICH Steering Committee EFTA (observer) Expert Working Groups

Processus d’harmonisation CIH 1 à Bruxelles en novembre 1991 CIH 2 à Orlando en Floride en octobre 1993, CIH 3 à Yokohama au Japon en novembre 1995 CIH 4 en juillet 1997 de nouveau à Bruxelles, CIH 5 à San Diego aux É-U en novembre 2000. La prochaine rencontre aura lieu à Osaka au Japon en novembre 2003.

GEREQ présentation générale La Recherche Clinique Les bonnes Pratiques Cliniques GEREQ présentation générale GEREQ plateforme GEREQ – réseau des URCEs La gestion des données cliniques Description du logiciel Web Les contraintes et l’environnement Les choix technologiques L’avancement du projet Conclusion

Présentation de GEREQ Organisme public fondé en 2001 par : FRSQ – Directeur de projet JP Collet les 19 centres et Instituts FRSQ Promouvoir la Qualité des études cliniques : Plateforme électronique (Web) : Services de gestion de base de données Programmes de formation en ligne Réseau de sites cliniques Pour mettre en valeur le Québec dans la recherche clinique : La synergie des Centres et Réseaux Pour la recherche académique Pour la recherche contractuelle

Le projet GEREQ Accès à un outil de gestion de données conforme aux exigences du SC, US FDA et CIH. Accès à de la formation en ligne aux bonnes pratiques cliniques (BPC) et la méthodologie des essais cliniques. Mise en place et accès à un réseau de sites cliniques provincial afin d’améliorer la qualité du travail sur le terrain et faciliter le recrutement de patients.

Le projet GEREQ Plateforme électronique Réseau de sites cliniques Gestion électronique des données Formation en ligne : BPC et méthodologie

Le programme GEREQ Financement initial 11,3 millions Statut Financement public pour la recherche publique d’abord : collaboration avec l’industrie pharmaceutique Financement initial 11,3 millions Fonds de la Recherche en Santé FRSQ 2,5 millions Centres FRSQ 0,8 millions FCI Valorisation - Recherche Québec: 2.4 M$ Fondation canadienne pour l’innovation : Fédéral : 2.8 M$ Gouvernement du Québec : 2.8 M$ Statut Réseau FRSQ (temporairement) Structure provinciale indépendante (à venir) Autofinancement planifié (plan d’affaire)

Valeurs Mise en commun des ressources Gestion neutre (services aux chercheurs) Respect des partenaires, absence de compétition Renforcement des centres de recherche (et non pas remplacement) Partenariat sur une base volontaire Retrait à tout moment sans pénalité Infrastructure financée par VRQ, FRSQ et FCI Fonctionnement au prix coûtant (académie) ou au prix du marché (industrie)

Plateforme de gestion des données La Recherche Clinique Les Bonnes Pratiques Cliniques GEREQ présentation générale Plateforme de gestion des données GEREQ – réseau des URCEs La Gestion des Données Cliniques Plan de développement du logiciel Web Contraintes et Environnement Choix technologiques Avancement du projet Exemple d’écrans

Plateforme GEREQ Ensemble de modules Gestion des études cliniques Intégration Sécurité Partage - réutilisable Facile à utiliser Multilingue Gestion conforme des bases de données US Food & Drug Adminstration (FDA) International Conference on Harmonization (ICH) Politiques d’assurance Qualité (standards à ISO 9001) Procédures Opératoires Standards

Caractéristiques générales du logiciel Ensemble de modules logiciels cohérents et intégrés. S’appuyant sur une base de données et une architecture système (matérielle et logicielle) partagée et sécurisée. Personnel qualifié pour le développement et le fonctionnement.

Propriétés du logiciel Qualité Développement et maintenance Exploitation (utilisation) Respect des standards (FDA, ICH) Facilité d’utilisation De manière simple et autonome À distance via Internet Formation et auto-formation Gestion de l’essai en continu Saisie et contrôle au fur et à mesure Meta-data (contexte) Optimisation Référentiel d’information Registres Dictionnaires auto-incrémentaux Multilingue

Traffic Splitting Principle Public Servers WWW SMTP DNS Oracle Database Firewall Virtual Private Network Encrypted tunnel Internet Database Isolation Firewall Proxy Filtering firewall S INTRANET www ftp, smtp, pop,dns Demilitarised Zone Public Zone No direct accesses to private zone (telephone,…) No unused services filtering and logs of all services virus detection on fw or internal SMTP receiver W W W Protected Zone Public addressing Private addressing

Réseau des URCE La Recherche Clinique Les Bonnes Pratiques Cliniques GEREQ présentation générale GEREQ – plateforme Réseau des URCE La gestion des données cliniques Plan de développement du logiciel Web Contraintes et Environnement Choix technologiques Avancement du projet Exemple d’écrans

Réseau de sites cliniques Réseau de centres de santé universitaires à travers la province Dotés d’Unité de Recherche Clinique d’Établissement (URCE) Afin d’assurer la conformité des opérations avec les normes de qualité (SOP) Et faciliter l’accès aux patients

Sécurité des transferts RPV “VPN” Chiffrement 128 bits Authentification Authentification URCE GEREQ ACCÈS NON AUTORISÉ INTERDIT

Unité de Recherche Clinique d’Établissement (URCE) Infrastructure Un local sécuritaire à même le centre Accès sécurisé et organisation conforme Matériel informatique dédié à la recherche clinique conforme et validé Connexion à la plateforme sécurisée Opérations Procédures normalisées Personnel qualifié, expérimenté et formé

Utilisation de GEREQ avec ou sans URCE Clients Établissement Plateforme GEREQ (Serveurs) URCE

Gestion des données cliniques La Recherche Clinique Les Bonnes Pratiques Cliniques GEREQ présentation générale GEREQ – plateforme GEREQ – réseau des URCEs Gestion des données cliniques Plan de développement du logiciel Web Contraintes et Environnement Choix technologiques Avancement du projet Exemple d’écrans

La gestion des données cliniques Le système d’information : Acteurs, Flux, Canaux Les formulaires : le CRF du patient L’inclusion des patients L’allocation aléatoire des traitements La gestion de l’insu La gestion de l’approvisionnement La saisie des données Le contrôle des données La correction des données Gestion du monitorage (+ bilans) Le codage des textes (MedDRA) Outils et bilans de gestion Gel des données / Analyse statistique Registres d’essais / Méta-analyses

Conclusion des tests de saisie Grande variabilité (effets de bords) Importance du Data Management Importance du monitorage sur site Instruction - formation < 10 / 10 000 items en double saisie

Contrôle de qualité des données Prévention Détection Correction Mesure Le problème des tricheries Objectif des contrôles systématiques Objectif du monitorage

Intégration de la correction Date de la détection de quelle manière, par qui, pourquoi (message généré ou commentaire), Date de réception, par qui, Date d’intégration dans le système, La personne qui a effectué la modification, Les moyens utilisés pour réaliser cette correction, Valeur initiale, valeur corrigée, Signatures.

Plan de développement : les modules La Recherche Clinique Les Bonnes Pratiques Cliniques GEREQ présentation générale GEREQ – plateforme GEREQ – réseau des URCEs La Gestion des Données Cliniques Plan de développement : les modules Contraintes et Environnement Choix technologiques Avancement du projet Exemple d’écrans

MISE EN PLACE DU SYSTEME Cahier des charges Exigences des utilisateurs Exigences du métier Exigences réglementaires Acteurs et flux d’information Choix et organisation technique After the software had been developed, we compared the error rates resulting from the double data entry using adjudication with that from the quadruple data entry. The aim of these tests was to evaluate the advantage of another round of double data entry and to try to determine if errors after a double data entry process are only because the items are hard to read and therefore difficult to handle with any system. To achieve this goal, we compared the files which were created using both systems. A character by character item comparison produced a listing of all case report forms containing at least one discrepancy. These forms was reviewed by a 3-person committee which gave a value to each item and compared it with both files. All discrepancies on every item including the patient initials were taken into account. We did not review all the forms and therefore neglected the possibility of errors not detected by the file comparison. 2 different tests were carried out.

LES ACTEURS Patients Investigateurs Centre de coordination Arc (assistant de recherche clinique) Pharmacien Promoteur Gouvernement Centre de levée de l’insu Comite de lecture centralise Comite de validation des événements indésirables Laboratoire de dosage central Statisticien (centre d’analyse statistique) Centre de traitement des données Centre de conditionnement Centre d’approvisionnement en traitement Centre d’audit Coordination régionale ou nationale Comite directeur Comite de surveillance

Liste des Modules Mise en place générale de l’étude Gestion des utilisateurs Assurance de qualité et suivi réglementaire Outil de développement de sites Internet pour la communication Mise en place des systèmes pour le recueil des données Saisie et contrôle des données Sélection, inclusion et randomisation Codage automatique et assisté Gestion des événements adverses sévères Monitorage Bilans de l’étude et rapports Import / export de bases de données Enseignement assisté à distance Divers Intégration des modules

Tâches principales pour chaque module : Étude du besoins et contraintes Spécifications détaillées Codage informatique et tests Aide, documentation et formation Traduction et adaptation (français/anglais) Tests utilisateurs : Plan, Exécution, Analyse, Ajustement Évaluation: Plan, Audit, Analyse, Ajustement Dissémination: Diffusion, Distribution, Publications

CHOIX D’ORGANISATION Sous-traitance Ressources locales Matérielle / humaine Tâches, délais, coûts Ressources locales Logiciel commercial Système spécifique Système paramétrable

Contraintes et Environnement La Recherche Clinique Les bonnes Pratiques Cliniques GEREQ présentation générale GEREQ plateforme GEREQ – réseau des URCEs La gestion des données cliniques Plan de développement du logiciel Web Contraintes et Environnement Choix technologiques Avancement du projet Exemples d’écrans

Documents de référence pour l’utilisation de systèmes informatiques dans la recherche clinique FDA 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures. 1997 http://www.21cfrpart11.com/files/library/government/21cfrpart11_final_rule.pdf Guidance for Industry : Computerized Systems Used In Clinical Trials. 1999 http://www.fda.gov/ora/compliance_ref/bimo/ffinalcct.htm General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and FDA Staff. 2002 http://www.fda.gov/cdrh/comp/guidance/938.html Guidance for Industry:21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures Maintenance of Electronic Records. 2002 http://www.21cfrpart11.com/files/fda_docs/draft_guidance_for_ind_july2002.pdf

HIERARCHIE ETUDE-ITEM PAYS COORDINATEUR CENTRE PATIENT FORMULAIRE ITEM

Validation (IEEE – FDA) Définition formelle des besoins de l’usager, métiers, légaux, technologiques, design Documentation technique, de l’utilisateur, plan de validation formel Gestion du développement, suivi, revues, responsabilités Suivi des changements et gestion des versions Test, Vérification et Validation : plans de test, résultats, rapports Gestion des configurations, qualification des l’installations Maintenance des systèmes, disponibilité, garanties Suivi des anomalies et des événements Validation des sous-systèmes Procédures Opératoires Standards - plan de reprise en cas de sinistre Les assurances

AQ : MAITRISE DES RISQUES Degré de Protection Coût du risque Cumul des coûts Coût de la production Coût Optimum SEUIL D’ACCEPTABILITE

Les choix technologiques La Recherche Clinique Les bonnes Pratiques Cliniques GEREQ présentation générale GEREQ plateforme GEREQ – réseau des URCEs La gestion des données cliniques Le plan de développement du logiciel Web Contraintes et Environnement Les choix technologiques Avancement du projet Exemples d’écrans

Choix du SE serveur Adapté à Internet Standard, largement répandu Bien maintenu Peu polyvalent Léger (non graphique) Rapide Fiable, Stable, Robuste Prix

Choix du langage de programmation Apprentissage simple Rapidité de développement Maintenance Grande communauté Accès BDD et ressources système Intégration Internet Rapidité d’exécution Concepts objets peu critique Scripts interprété plutôt que compilé

Choix du langage de script ASP PHP Java Perl Autre Usage +++ + Apprentissage ++ Codage rapide Codage sûr Outils associés Flexibilité Rapidité exec Maintenance Coût 18 24 19 21 13 Evidemment cela n’engage que moi Au mement des choix (1 à 2 ans)

Le choix de la base de données ou “Le divorce” Standard dans l’industrie Robuste, Fiable, Stable Redondance des instances Standard (SQL) Contraintes d’intégrité Souple (scalability) Rapide

Forces de PHP Les tableaux associatifs Les fonctions de chaînes Richesse Intégration Web Intégration UNIX Intégration Oracle La rapidité d’exécution La rapidité d’apprentissage Puissance Moins de lignes Maintenance facilitée

Faiblesses de PHP Les constantes Le typage Certaines équivalences Les classes (membres non privatifs) Formation des programmeurs (tableaux, fonctions existantes) Les changements de comportements (défauts de jeunesse) Les fonctions date-time La faiblesse de la couche d’accès BD

Retour d’expérience PHP IDEs : pas de problème réel Utilisation sur le serveur Debugger : pas de problème réel log distant en PHP3 Manque de professionnels formés Mauvaise utilisation des ressources PHP L’impact du langage sur l’algorithmique Le programmeur, l’outil et la méthode Les problèmes de passage de version Les performances correctes entre versions

Retour d’expérience (suite) La documentation Isolation code et affichage (templates, tags) : souplesse vs maintenance Isolation des bases de données Isolation des autres sous-systèmes Le null, le zéro, la chaîne vide Les problèmes de typages Corriger les bugs avant d’ajouter des fonctionnalités; versions

Le problème de la validation Maîtrise des risques et sous-validation Définition des responsabilités Open source : développement collectif Open source : Transparence plutôt que garantie Spécifications générées par l’usager plutôt que pré-établies Le support et la maintenance Le résultat global : la pression du nombre (spécifications et tests) Reporte plus de travail du côté de l’usager Beaucoup de flou chez beaucoup de fournisseurs non open source Audits de fournisseurs

Technologies informatiques utilisées par la plateforme GEREQ Machines Serveur Web redondants sous Linux Base de données Duplication (en miroir) de la base de données : RAID Serveurs Apache Langage de script serveur Environnement de développement Clients sous Windows 2000 / Palm 5

Avancement du projet La Recherche Clinique GEREQ présentation générale GEREQ – plateforme GEREQ – réseau des URCEs La gestion des données cliniques Plan de développement du logiciel Web Contraintes et Environnement Choix technologiques Avancement du projet Exemples d’écrans

Collaboration internationale avec le secteur académique et l’industrie GEREQ Aujourd’hui 33 employés (es). 6000 pieds carrés. 18 études en cours (essais cliniques, registres de patients, cohortes). 30 projets à venir. Collaboration internationale avec le secteur académique et l’industrie

GEREQ GEREQ Organigramme Organigramme Janvier 2003 Janvier 2003 Comité de direction Président : S. Carrière Comité scientifique Président : J-P Collet Secrétariat de direction J. Pepin Comité de coordination Directeur : J-P Collet Communications Agente : M-E Miron Responsable Secrétariat et agent administratif A. Lebofsky Direction, Système de gestion de la qualité J. Goldberg Assistante A. Lambert Assistante N. Nobert Assistant A. Belley Direction de la gestion des études cliniques J-P Collet Direction de la plateforme J. Maupas Direction de la gestion du réseau des sites J. Goldberg Direction scientifique J-P Collet DBA A. Ezzahiri Secrétariat N. Nobert E-Learning Consultant Gestion des études T. Ducruet Responsable Gestion des données cliniques J. Duggan Sites Web J-F Larivière Coordinateur C. Bigué Data Manager Senior - AP M. Gharbi Systèmes Qualité A. Ezzahiri Responsable informatique J. Duggan AP - Data Manager M. Néro Réseaux G. Riffard Qualité E. Beaulieu Stagiaire G. Picard Data Manager D. Paquin Data Manager E. Juan Chef d’équipe Développement J. Tondreau Consultant D. Séguy Data Manager M. Gherman AP - DM F. Boudreau AP - DM Y. Larrivée AP - DM W. Foley AP - DM W. Dubost AP = Analyste – Programmeur DM = Data Manager AP - DM P. Pinard AP - DM S. Mathon Stagiaire O. Brisebois

1450, rue City Councillors, bureau 790 Vous êtes invités 1450, rue City Councillors, bureau 790 Montréal (Québec) H3A 2E6 Canada Tél. : (514) 734-4999 Fax : (514) 734-4932 Sans-frais : 1-877-734-4999 info@gereq.net www.gereq.net