Syndrome de sjogren Mirieme GHAZI CRRF

introduction Le syndrome de Sjögren (SS) est une épithélite auto-immune Appellation actuelle : syndrome de sjogren (SS) caractérisée par: - syndrome sec: Sécheresse buccale + sécheresse oculaire - Manifestations systémiques (articulaire+++) - infiltration lymphoplasmocytaire des glandes exocrines. Le SS peut être: - primitif - associé à une autre maladie systémique - associé à d'autres maladies auto-immunes spécifiques d'organes. Surveillance régulière nécessaire La complication la plus redoutable: un syndrome lymphoprolifératif.

Historique 1888: Mikulicz =>un prussien de 42 ans avec un gonflement des glandes. 1925: Gougerot individualisa son syndrome: sécheresses muqueuses. 1933: Sjögren => la kératoconjonctivite sèche, et l’association à la PR. 1966: Talal => les complications lymphomateuses. 1975: Tan, Alspaugh => les anti-SSA/SSB. 1984: Daniels insista sur la valeur de l’histologie. 1993: Vitali => critères de classification transdisciplinaires.

Épidémiologie 0,1% à 0,4% de la population adulte. 2éme maladie auto-immune systémique derrière la PR. sex-ratio= 9 f > h. Le pic de fréquence de la maladie se situe autour de 50 ans.

Les données physiopathologiques

Le développement de la maladie dépend de l’activation successive de l’immunité innée et de l’immunité adaptative, suite à l’action de facteurs environnementaux et génétiques sur la cellule épithéliale.

Les facteurs génétiques même famille: - SJ chez plusieurs patients est exceptionnelle. - apparentés 1er degré: autre maladie auto-immune (PR, LES, thyroïdite auto-immune…) HLA: A1, B8, DR3, DQ2  SS primitif 2% des enfants de mères ayant une maladie auto-immune et des anticorps anti-SSA développent un bloc atrio ventriculaire congénital (BAVc). Revue du Rhumatisme 75 (2008)

les facteurs environnementaux étiologie virale: - le virus d’Epstein-Barr (EBV) - certains autres virus du groupe herpès, - les rétrovirus, - le virus de l’hépatite C (VHC), - les virus coxsackies, mais aucune étude n’a pu démontrer de manière certaine l’implication de ces virus dans le développement de la maladie.

La cellule épithéliale la cible de l’agression déclenchant l’auto-immunité, responsable, en raison d’une apoptose épithéliale accélérée, de l’expression de certains autoantigènes. véritable cellule présentatrice d’antigènes aux lymphocytes T. sécrétion cytokines.

Dysfonctionnement de la synapse neuroexocrine lié à la sécrétion de cytokines et d’autoanticorps antirécepteur muscarinique de type M3 et peut-être à des anomalies de répartition membranaire de certains canaux à eau

BAFF (B-cell-activating factor) Cytokine de la famille du TNF. joue un rôle majeur dans la survie et l’activation des lymphocytes B (autoréactifs) exprimée par: - les lymphocytes T - les cellules épithéliales salivaires - certains lymphocytes B infiltrant la glande salivaire. Cette expression est fortement augmentée après stimulation par les interférons. BAFF pourrait être le lien entre l’activation de l’immunité innée (infectieuse) et l’activation de l’immunité adaptative ( lymphocytes B).

La transformation clonale des lymphocytes B est liée : - à la conjonction d’une stimulation antigénique persistante, - à la sécrétion locale de facteurs de survie B, - à des événements oncogéniques - à un défaut d’immunorégulation locale au niveau des muqueuses. L’activation des lymphocytes B pourrait être entretenue par l’activation du récepteur des lymphocytes B à activité facteur rhumatoïde (présent dans 40 % des lymphomes salivaires de type MALT).

Activation de la voie des interférons Augmentation d’expression des gènes induits par les interférons. confirmée en PCR quantitative (IFITM1, BAFF,TLR8). La surexpression des gènes induits par l’interféron était corrélée à la présence d’anticorps anti-SSA et SSB. J Gottenberg, X. Mariette Revue du Rhumatisme 74 (2007)

Clinique

CDD variables. association d'une sécheresse oculaire et d'une sécheresse buccale, augmentation de volume des glandes parotides ou des glandes sous maxillaires, polyarthrite non destructrice souvent séro-positive. manifestations viscérales ou complications.

MANIFESTATIONS CLINIQUES (TDD= SS primitif) A/ atteintes glandulaires: Atteinte lacrymale=xérophtalmie keratoconjonctivite sèche: - Sensation de corps étrangers, - brûlures, - paupières collées au réveil. Formes sévères: - conjonctives rouges et enflammées - Fréquence du clignement - ulcération cornéenne rare.

Test de Shirmer: Mesure la lacrymation Papier filtre dans CdS conjonctival < 5 min Longueur imprégnée: Normale si ≥ 5 mm Positif si < 5 mm

Rose bengale: des kératoconjonctivites Rose bengale: des kératoconjonctivites. (aniline, n’est plus utilisé), douloureux! L’examen au vert de lissamine: kératoconjonctivites sèches+  score de Van Bijtersfeld (un critère diagnostique) Temps de rupture du film lacrymal est raccourci (BUT).

Atteinte buccale= xérostomie(80%) Svt latente Sensation de bouche sèche (prise répétée de liquides lors des repas polydipsie nocturne) Parfois gêne à l’élocution et déglutition des aliments secs. Xérostomies sévères :  muqueuses jugales et linguales ternes et vernissées  langue dépapillée et fissurée.  Caries+ déchaussements des dents  douleurs buccales: surinfection candidosique (perlèche) Candidose est présente chez 75% des SS.

Test au sucre Test à la compresse= test sensible (peser la compresse avant et après 5 min de mastication) normal :imbibition de1,5 ml de salive Sensibilité 72% spécificité75% NB: flux salivaire avec l’âge. Scintigraphie des glandes salivaires: onéreux+ Résultats peu spécifiques Scialographie:n’est plus utilisée/ peu spécifique Échographie: hypoehogéneicité des glandes parotides IRM: hyper/ hyposignals(pas utilisée en routine, diag # Lymphome parotidien)

Sialographie de la parotide Scintigraphie salivaire

Autres glandes exocrines

B/ atteintes extra glandulaires: Fatigue fréquemment retrouvée fièvre=0, AMG=0. Si présence: complication (un lymphome)

Articulaires (75%) Poly arthralgies inflammatoires+++ Polyarthrite: - distale (MCP, IPP et genoux) - bilatérale, - symétrique, - fugace - sans signe de destruction articulaire # PR

Musculaires (35%) Sans déficit musculaire Douleurs diffuses non systématisées # fibromyalgie Faiblesse musculaire  hypokaliémie  acidose tubulaire distale.

vasculaires _25 à 50 % Phénomène de raynaud

cryoglobulinémie Cutanées Purpura vasculaire Livedo Vascularite cutanée sur cryoglobulinémie

Pulmonaires FPID: dyspnée d’effort (évolution souvent bénigne) Pneumonie lymphocytaire interstitielle: rare  toux + dyspnée + syndrome restrictif  RX: infiltrats bilatérales  Corticosensible  Peut être forme débutante de lymphome.

Rénales Acidose tubulaire distale souvent latente  Hypokaliémie, hyperchlorémie, Nephrocalcinose, Ostéomalacie  néphropathie tubulaire+++  L’atteinte glomérulaire est rare.

Neuropsychiques( 10 à 15%) Neuropathie surtout sensitive ( 1/10 cas) liée à vascularite du trijumeau : évocatrice Atteinte centrale troubles psychiques, dépression, hypochondrie rares atteintes démyélinisantes type SEP

Cardiaques Myocardites (exceptionnelles)

Paraclinique

Syndrome inflammatoire VS   hypergammaglobulinémie CRP souvent normale( formes sévères / vascularites) NFS: anémie inflammatoire, leucopénie, éosinophilie.

Syndrome immunologique Anticorps les + caractéristiques: Anti-SSA et anti-SSB Anti-SSB caractéristiques du GS primitif dans 50-70% associé 1/2 à anti-SSA Détection des 2 = évocatrice+++ du SS Moins retrouvés dans SS secondaire

Anticorps antinucléaires En IF indirecte >2/3 cas dans GS primitif 1/2 cas dans GS secondaire Facteur rhumatoïde 2/3 cas

Les Ac anti-CCP: 9,9 % à taux faible, facteur rhumatoïde: 66,7 %, AAN: 95 %, anti-SSA: 81,6 %, anti-SSB: 39 %. En comparant les SS avec et sans anticorps anti-CCP, les auteurs ont retrouvé une forte association entre la présence de ces anticorps et la présence de signes d'authentiques synovites ACR 2007

Biopsie des glandes salivaires En ambulatoire Incision-prélèvement lèvre < Examen histo: Pour quantifier l’infiltrat lymphoplasmocytaire Classification Chisholm et Masson: 5 stades Stade 0: glande N Stade 3 et 4: évocateurs du SS +++ Prédominance de: Infiltrats LP aux stades précoces Fibrose voire atrophie aux stades tardifs

un foyer= agrégat de plus de 50 cellules mononucléés stade Infiltrat L P Infiltrat=0 1 Infiltrat léger 2 Moyen < 4mm³ 3 Un Foyer/mm³ 4 Plus d’un foyer/mm³ un foyer= agrégat de plus de 50 cellules mononucléés

Positive si au moins un nodule lymphocytaire (>50 c) / 4 mm² Stade ≥ 3

Atteinte pulmonaire interstitielle lymphoïde

Atteinte pulmonaire interstitielle fibrosante

Lésions démyélinisantes de la substance blanche IRM T2 Lésions démyélinisantes de la substance blanche

Critères internationaux du diagnostic de SS 1) Signes oculaires. Une réponse positive à au moins une des questions. - Avez-vous une sensation d'oeil sec de façon gênante, persistante et quotidienne depuis trois mois ? - Avez-vous fréquemment la sensation d'avoir du sable ou du gravier dans les yeux ? - Utilisez-vous des larmes artificielles plus de trois fois par jour ? 2) Signes buccaux. Une réponse positive à au moins une des questions. - Avez-vous quotidiennement et depuis plus de trois mois la sensation d'avoir la bouche sèche ? - Avez-vous eu de façon récidivante ou permanente un gonflement des parotides à l'âge adulte ? - Buvez-vous souvent pour aider à avaler les aliments ? 3) Signes oculaires objectifs. L'un des tests au moins doit être positif. - Test de Shirmer ≤ 5 mm en 5 minutes. - Test au rose Bengale ≥ 4 selon le score de Van Bijsterveld. 4) Signes histologiques - Focus score ≥ 1 sur la biopsie de glande salivaire accessoire (focus score = nombre de foyers par surface glandulaire examinée de 4 mm2). On définit un foyer comme une accumulation focale de plus de 50 cellules mononucléées. 5) Signe d'atteinte salivaire. Positivité de l'un des trois tests suivants. - Scintigraphie salivaire. - Sialographie parotidienne. - Plux salivaire non stimulé (< 1,5 ml en 15 min). 6) Autoanticorps - Présence dans le sérum de l'un ou l'autre ou les deux parmi : anticorps anti- SSA (Ro) et anti-SSB (La).

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL Médicamenteux Atropine, morphine, antihistaminiques, antiparkinsoniens, AD, diurétiques,… Radiothérapie Physiologique: vieillissement, ménopause Psychologique: stress, anxiété, dépression… Infections virales: VIH, VHC Maladies systémiques sarcoïdose, amylose, diabète décompensé…

Formes cliniques

Formes associés Polyarthrite Rhumatoïde Forme la plus fréquente Formes anciennes +LWR positif  SS secondaire Prévalence SS sous estimée Recherche systématique++ Clinique: Syndrome sec oculaire++ parotidomégalie rare Dégénérescence lymphomateuse est exceptionnelle Efficacité des APS.

Lupus Érythémateux Systémique LES avancés(50ans) Formes articulaires séro positives Anti SSA+,anti SM+.

Sclérodermie Syndrome CREST+++ syndrome sec buccal+++ anti SCL 70++ biopsie:histologie salivaire particulièrement fibreuse.

SHARP Anti RNP + Fréquence de l’atteinte pulmonaire

Hépatopathies auto-immunes • Cirrhose biliaire primitive Anticorps anti mitochondries Syndrome Reynolds = CBP+SGS+CREST • Hépatite chronique active anticorps anti muscle lisse.

endocrinopathies Dysthyroïdie: Thyroïdite d’haschimoto Diabète maladies inflammatoire générales Vascularites: rares (PAN , horton.. Dermatomyosite Associations anecdotiques: SPA, Bechet, still

Formes selon âge et sexe Enfant SS rare Age de début = 11 ans Hypertrophie parotidienne fréquente SS infantile LES ( puberté) SS secondaires à L’AIJ. Homme ferait atteintes systémiques(articulaires++) Anomalies immunologiques diminuées Sujet âgé syndrome sec buccal fréquent causes iatrogènes!!!

Évolution pronostic BON Mais mauvaise qualité de vie Atteintes viscérales rares Pas d’érosion articulaire Mais mauvaise qualité de vie 1/10 cas très invalidant  lymphomes Handicap aggravé psychologiquement par non-reconnaissance par entourage voire médecin

Pronostic vital: survenue d’un syndrome lympho prolifératif. 2 à 5% SS développeront un lymphome Femmes>>hommes Lymphome de la zone marginale de faible malignité Rarement: lymphome de haute malignité à grandes cellules.

Localisation des lymphomes est variée: Ganglionnaire, salivaire, lacrymale, pulmonaires, digestives. signes fréquents chez les patientes qui risquent de développer un lymphome :  Splénomégalie  parotidomégalie  adénopathies  ATCD de RX cervicale Surveillance clinique et biologique+++ Bernadette Saint-Marcoux, Michel De Bandt*Revue du Rhumatisme 74 (2007) 737–744

Signes cliniques Signes biologiques AEG Apparition d’une fièvre Modification/extension des ADP Signes biologiques Ig M gammaglobulines  Disparition des ANN LWR  B2 u globuline Ig monoclonale Cryoglobuline Chaînes légères ds les urines

Traitement

Œil Larmes artificielles ou gels lacrymaux sans conservateur Bouchons méatiques ou Lunettes à chambre humide Éviction facteurs irritants externes fumée de tabac, air conditionné, vent, écran d’ordi trop haut Eviction lentilles de contact

Risque vision brouillée Type de larmes Nom commercialisé particularités Sol isotoniques Hydralarm Unilarm Action brève Tolérance bonne polymères Dulcilarmes Gel-larmes lacrigel Méthycellulose Dacryolarmes Action durable Risque vision brouillée

BOUCHE Eau bicarbonatée ou aspirine Gel polysilane Gel anesthésique Bonne hygiène dentaire Chewing-gum au fluor sans sucre Salive artificielle (spray ou gel) Agonistes muscariniques (preuve d’efficacité) Pilocarpine la plus efficace(SALAGEN):1gel/4 fois/ j (AMM) pour le SS. Bisolvon® et SULFARLEM : améliore qualité salivaire Cévimeline=(EVOXAC), disponibilité: USA Cantabiline: 3cp / j (maroc). Si douleurs ou brûlures: Eau bicarbonatée ou aspirine Gel polysilane Gel anesthésique

XEROSE CUTANEE: Savon surgras + crème hydratante SECHERESSE NASALE: Solution NaCl SECHERESSE VAGINALE: Ovules, crèmes, gels

Traitements symptomatiques:  Antalgiques: paliers OMS: articulaires+++ Paracétamol++  AINS( respect des CI) Corticoïdes:  formes sévères/ atteintes viscérales PC vital : 0,5 mg/Kg/j dose minimale efficace(7,5mg/j) Formes articulaires: corticothérapie faibles doses

Traitements de fond: Anti paludéens de synthèse  limitent la prolifération lymphocytaire et peut être la formation de lésions extra-glandulaires plaquenil: 400 mg/j  effets secondaires: rétinotoxiques+++ Rétinite pigmentaire à maximum maculaire sans AV  Toxicité est dose dépendante et non de la durée. Surveillance semestrielle(vision couleurs/ champ visuel) Atteintes ariculaires++ NB:pas d’effet sur le syndrome sec

MTX: - proposé si échec des APS - les formes articulaires invalidantes. - 0,2 mg/kg par semaine: amélioration subjective du syndrome sec azathioprine(IMUREL) : - proposée cp viscérales - Efficacité incertaine - oncogène!! Pas d’intérêt des anti-TNF alpha pour traiter le SS.

Rituximab (anticorps anti-CD 20) l’utilisation du rituximab est encore limitée, ces résultats semblent prometteurs mais devront être validés par des études contrôlées pour déterminer l’efficacité et la tolérance réelle de cette molécule. 4 perfusions à la posologie de 375 mg/m2 toutes les semaines Le RTX est à l’origine d’une percée considérable dans le traitement du SS. L’idéal serait même de viser uniquement les cellules B autoréactives ou celles qui présentent les Ag ou produisent des cytokines dans ces conditions. (Ce projet est en cours) Revue du Rhumatisme 74 (2007) Rituximab in rheumatic diseases. Joint Bone Spine 2007;74:4–6

l’epratuzumab (anti-CD22) Dans une étude ouverte de phase I/II , 16 patients avec un SS actif ont été traités par quatre perfusions de 360 mg/m2 d’epratuzumab (à 15 jours d’intervalle) avec un suivi de six mois. L’epratuzumab semble un traitement prometteur dans le SS. Une étude contrôlée multicentrique randomisée est nécessaire pour confirmer ces résultats dans cette indication.

traitement des complications  Les candidoses buccales: fluconazole (TRIFLUCAN).  La pneumonie lymphoïde: corticoïdes : 0,5 à 1mg/kg/jour+++ corticodépendance: l’azathioprine(IMUREL)+  Les mononeuropathies multiples: corticothérapie initiale 0,5 et 1 mg/kg/jour . corticodépendance: (IMUREL ou l’ENDOXAN)  Les neuropathies périphériques: traitement symptomatique (LAROXYL) Les corticoïdes sont peu efficaces.  Les vascularites : bolus de corticoïdes (1 g x 3 / j)+ bolus de cyclophosphamide (ENDOXAN) ou azathioprine (IMUREL).

 La néphropathie interstitielle: corticoïdes : 1 mg/kg/jour +/- immunosuppresseur dans les formes corticodépendantes.  Les poussées parotidiennes: corticothérapie( 0,25 à0,5 mg/kg/jour, en cure courte de 10 à 15 jours)  Les lymphomes: chimiothérapie(grade de malignité) ou radiothérapie seule en cas de localisation unique.

Conclusion  syndrome de sjogren = exocrinopathie fréquente.  isolé= primitif / associé= secondaire  Maître symptôme: syndrome sec oculaire et buccal.  Biopsie labiale : examen primordial++  surveillance : dégénérescence lymphome.