Les comités pharmaceutiques et thérapeutiques Session 4. Evaluation et gestion de l’innocuité des médicaments

Objectifs Décrire la signification: Comprendre : Des réactions indésirables Des erreurs médicamenteuses et des erreurs de prescription Comprendre : Les principes de l’évaluation de l’innocuité des médicaments La gestion des notifications spontanées de réactions indésirables, d’erreurs médicamenteuses et d’erreurs de prescription Le processus de surveillance, d’évaluation et de prévention des réactions indésirables et des événements indésirables en relation avec les médicaments

Points principaux Définitions clés Introduction Réactions indésirables : surveillance avant et après commercialisation Causalité Implications pour le CPT Evénements indésirables et erreurs médicamenteuses Activités Résumé

Définitions clés (1) Réaction indésirable Effet secondaire Toute réponse nocive et non prévue à un médicament, survenant aux doses normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement de maladies, ou pour modifier une fonction physiologique Les termes effet indésirable et réaction indésirable sont interchangeables. Effet secondaire Tout effet non intentionnel d’un produit pharmaceutique survenant aux doses normalement utilisées chez l’homme et lié aux propriétés pharmacologiques du produit. Ces effets peuvent être positifs ou négatifs. Ils peuvent être bien connus et même prévus et ne nécessitent que peu ou pas de changement dans la prise en charge du patient. Effet indésirable grave Evénement médical qui, quelle que soit la dose, provoque le décès, nécessite une hospitalisation ou une prolongation du séjour à l’hôpital, entraîne une incapacité durable ou importante ou menace la vie du patient.

Définitions clés (2) Evénement indésirable Causalité Signal Tout événement médical indésirable qui peut survenir pendant un traitement avec un médicament mais qui n’a pas nécessairement de relation causale avec ce traitement. Les erreurs médicamenteuses et les surdosages font partie des événements indésirables. Causalité Probabilité qu’un médicament ou une substance soit responsable d’un effet isolé ou d’une réaction indésirable. Signal Information notifiée concernant une relation causale possible entre un événement indésirable et un médicament, relation qui était auparavant inconnue ou incomplètement documentée. Il faut en général plus d’un rapport de ce type pour produire un signal, en fonction de la gravité de l’événement et de la qualité de l’information.

Définitions clés (3) Erreur de prescription Erreur médicamenteuse Médicament incorrect inscrit sur l’ordonnance par un prescripteur Erreur médicamenteuse Administration d’un médicament ou d’une dose ne correspondant pas à ce qui figure sur l’ordonnance Négligence Décision médicale ou soins ne répondant pas aux normes admises

Introduction Les réactions indésirables et les événements indésirables sont un problème grave, qui entraîne une augmentation de la morbidité, de la mortalité et des coûts de la santé dans le monde entier. Aux Etats-Unis, l’incidence globale des réactions indésirables chez les patients hospitalisés était en 1994 de 6,7%, et le taux de mortalité était de 0,32%. Lazarou, J., B. H. Pomeranz, and P.N. Corey. 1998. Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients: A Meta-analysis of Prospective Studies. JAMA 279 (15):120–125. Au Royaume-Uni, les réactions indésirables entraînent environ 250000 hospitalisations par an. Le coût estimé des réactions indésirables pour le National Health Service du Royaume-Uni était de £ 466 millions (€ 680 millions ; USD 870 millions) Hitchen, L. 2006. Adverse Drug Reactions Result in 250 000 UK Admissions a Year BMJ 332:1109 Pirmohamed, M. et al. 2004. Adverse Drug Reactions as Cause of Admission to Hospital: Prospective Analysis of 18,820 Patients. BMJ 329:15–19.

Réactions indésirables (1) Dommages au patient provoqués par un médicament pris à dose thérapeutique Type A : Réponse pharmacologique exagérée Pharmacodynamique (p. ex. bronchospasme avec un bêta-bloquant) Toxique (p. ex. surdité due à un surdosage en aminosides) Type B : Réponse non pharmacologique, souvent de nature allergique Maladies iatrogènes (p. ex. colite associée à la prise d’antibiotiques) Réactions allergiques (p. ex. anaphylaxie avec la pénicilline) Réactions idiosyncrasiques (p. ex. anémie aplasique avec le chloramphénicol)

Réactions indésirables (2) Type C : Chroniques ou à long terme (liées au temps) Ostéoporose avec les stéroïdes par voie orale Type D : Retardées (un certain temps après la prise du médicament) Effets tératogènes avec les anticonvulsivants ou le lisinopril Type E : A l’arrêt de l’utilisation (sevrage) Syndrome de sevrage avec les benzodiazépines Type F : Absence d’efficacité (pas de réponse) Résistance aux antimicrobiens

Essais cliniques avant commercialisation Détermination de l’innocuité des médicaments : identification et gestion des réactions indésirables Essais cliniques avant commercialisation Etudes sur l’animal, études sur l’homme : Phases I, II, III N’identifient pas les réactions indésirables ayant une incidence <1% Mention de réactions indésirables non prouvées, pour assurer la protection juridique du fabricant Surveillance post-commercialisation Notifications spontanées Essais cliniques post-commercialisation : Phase IV Autres méthodes : études d’observation, méta-analyses, rapports de cas Détermination de la causalité Mesures à prendre en cas de réactions indésirables de découverte récente

Surveillance post-commercialisation : notifications spontanées Meilleure méthode pour détecter de nouvelles réactions indésirables Nécessaires car de nombreuses réactions indésirables échappent à la détection lors des études avant et après commercialisation Rapportées par les médecins, pharmaciens, infirmiers et patients Parmi les problèmes figurent la sous-notification, la notification inexacte qui risque de ne pas montrer la cause, et les taux élevés de faux positifs

Surveillance post-commercialisation : études cliniques Etudes cliniques post-commercialisation Réalisées pour déterminer l’efficacité et l’innocuité (essais de Phase IV) Généralement peu efficaces pour détecter les réactions indésirables pour plusieurs raisons : Les essais contrôlés randomisés sont souvent insuffisants pour évaluer les réactions indésirables, et de ce fait ce sont des études d’observation (cohortes et cas-témoins) qui sont réalisées Sélection de patients non représentatifs Indications et posologie étroites Prise limitée d’autres médicaments

Surveillance post-commercialisation : autres méthodes Les études d’observation ne permettent qu’une identification limitée de nouvelles réactions indésirables Aux Etats-Unis et en Europe, les vastes bases de données des programmes nationaux de santé, des grandes organisations de santé (HMO) et des programmes d’assurance-maladie peuvent fournir des données pour les études cas-témoins ou les études de cohorte Les études de cohorte sont utiles pour déterminer la causalité Rapports de cas publiés : informations limitées sur les réactions indésirables Méta-analyses d’articles publiés : permettent l’identification de nouvelles réactions indésirables en augmentant la puissance des études cliniques

Révision de la notice de conditionnement Mesures à prendre en cas de réactions indésirables de découverte récente Lettres d’information : décrivent un nouveau problème d’innocuité apparu avec un médicament particulier Révision de la notice de conditionnement Pour les problèmes d’innocuité significatifs Les fabricants doivent modifier l’étiquette approuvée et la notice de conditionnement pour tenir compte du nouveau problème d’innocuité Modifications en règle générale approuvées par l’autorité de réglementation Rappels de médicaments (volontaires et obligatoires) Pour les problèmes d’innocuité graves Peuvent être volontaires ou imposés par l’autorité de réglementation

Détermination de la causalité d’une réaction indésirable Facteurs intervenant dans la détermination de la causalité : Force de l’association Régularité du fait observé Relation chronologique Une réaction indésirable qui survient en association avec un médicament ne signifie pas que le médicament est responsable Une réaction retardée n’exclut pas le médicament en tant que cause de la réaction indésirable Relation dose-réponse Facteurs de confusion

Classification de la causalité d’une réaction indésirable Causalité certaine : un événement clinique (y compris un résultat anormal dans une analyse de laboratoire) survient suivant une relation chronologique plausible avec l’administration d’un médicament et ne peut être expliqué par une maladie concomitante ni par un autre médicament ou composé chimique. La reprise du traitement entraîne une réaction similaire. Causalité probable : un événement clinique survient dans un délai raisonnable après l’administration d’un médicament et n’est probablement pas dû à une maladie concomitante ni à un autre médicament. Causalité possible : un événement clinique survient dans un délai raisonnable après l’administration d’un médicament, mais pourrait être expliqué par une maladie concomitante ou par un autre médicament. Causalité improbable : un événement clinique, y compris un résultat anormal dans une analyse de laboratoire, survient suivant une relation chronologique avec l’administration du médicament qui rend une relation causale improbable, et pour lequel d’autres médicaments, des produits chimiques ou une maladie sous-jacente constituent des explications plausibles.

Classification de la causalité d’une réaction indésirable : algorithme de Naranjo Question Oui Non Ne sais pas Y a-t-il déjà eu des rapports concluants sur cette réaction ? +1 L’événement indésirable est-il apparu après l’administration du médicament suspecté ? +2 -1 L’état du patient s’est-il amélioré après l’arrêt du médicament ou l’administration d’un antidote spécifique ? La réaction est-elle réapparue lorsque le médicament a été réadministré ? Y a-t-il d’autres causes (autres que le médicament) qui pourraient à elles seules avoir provoqué la réaction ? Le médicament a-t-il été détecté dans le sang (ou autre liquide) à une concentration réputée toxique ? La réaction était-elle plus grave quand la dose était augmentée, ou moins grave quand la dose était diminuée ? Le patient a-t-il eu une réaction similaire au même médicament ou à un médicament similaire lors d’une précédente exposition ? L’événement indésirable a-t-il été confirmé par des données objectives ? Total the score to determine the category of the reaction. The categories are defined as follows: Definite>9; Probable 5–8; Possible 1–4; Doubtful 0.

Implications pour le CPT : surveillance des réactions indésirables La surveillance et la gestion des réactions indésirables exigent la mise en oeuvre de systèmes de surveillance Utilisation d’un système local de surveillance (traçage et notification) géré par le CPT Utilisation d’imprimés de notification standardisés L’analyse des réactions indésirables notifiées doit être réalisée par un membre désigné du CPT Notification des réactions indésirables graves et récurrentes aux autorités de réglementation et aux fabricants

Rôle potentiel du CPT dans la notification des réactions indésirables Processus de notification à l’échelon supérieur et de notification directe au centre national Niveau local CPT de l’établissement de santé CPT de l’hôpital provincial Centre national de Pharmacovigilance

Gestion des réactions indésirables Etape 1. Evaluer la nature de l’événement Réaliser une anamnèse détaillée du patient Etablir et documenter la réaction clinique. Consulter la littérature sur les médicaments suspectés et les réactions indésirables connues et comparer avec les symptômes décrits par le patient Etablir la gravité de la réaction: Grave – Mortelle ou engageant le pronostic vital Modérée – Nécessite un antidote, une intervention médicale ou une hospitalisation Légère – Symptômes manifestes mais ne nécessitant que l’arrêt du traitement Sans gravité – Symptômes très légers ; le patient peut choisir de poursuivre le traitement ou non

Gestion des réactions indésirables Etape 2. Etablir la cause Utiliser l’algorithme de Naranjo (ou un autre système) pour évaluer la réaction. Evaluer la qualité du médicament. Rechercher une éventuelle erreur médicamenteuse.

Gestion des réactions indésirables . Etape 3. Prendre des mesures correctrices et mettre en place un suivi Les mesures correctrices dépendront de la cause et de la gravité de la réaction. Réactions indésirables graves Eduquer et contrôler les prescripteurs. Si nécessaire, modifier la liste du formulaire ou les directives thérapeutiques standard pour remplacer le médicament par un autre ayant une meilleure innocuité ou plus facile à utiliser. Modifier les procédures de surveillance des patients. Informer l’autorité nationale de réglementation et le fabricant. Toutes les réactions indésirables Eduquer et mettre en garde les patients.

Prévention des réactions indésirables Représentation schématique des événements indésirables évitables et inévitables Défaut du produit Effets secondaires et indésirables connus Inévitables Evitables Erreur médicamenteuse et erreur de dispositif médicale Evénements indésirables évitables Dommage ou décès Incertitudes restantes: Effets secondaires et indésirables inattendus Utilisations non etudiées Populations non etudiées

Rôle du CPT dans la prévention des réactions indésirables Examiner à intervalles réguliers les rapports de réactions indésirables et informer les professionnels de santé de l’incidence et de l’impact de ces réactions dans la région. Envisager de modifier la liste du formulaire ou les directives thérapeutiques standard en cas de problèmes importants ou récurrents liés à des réactions indésirables. Eduquer le personnel, en particulier le personnel médical, au sujet des réactions indésirables. Identifier, parmi les médicaments inscrits sur la liste du formulaire, ceux qui sont à haut risque et qui doivent être étroitement surveillés par les médecins et pharmaciens. Identifier les populations de patients à haut risque (femmes enceintes et allaitantes, personnes âgées, enfants, insuffisants rénaux ou hépatiques) ; une surveillance étroite de ces catégories de patients par un médecin ou un pharmacien contribuera à éviter la survenue de réactions indésirables graves. Examiner les rapports d’erreurs médicamenteuses et les réclamations concernant la qualité des produits pour s’assurer que ces facteurs ne contribuent pas à l’incidence des réactions indésirables à l’hôpital.

Evénements indésirables (1) Un événement indésirable en relation avec les médicaments est un fait médical indésirable qui peut survenir pendant un traitement par un médicament mais qui n’a pas nécessairement de relation causale avec ce traitement. Les événements indésirables comprennent les erreurs médicamenteuses.

Evénements indésirables (2)* Principaux médicaments en cause : antibiotiques (25%), médicaments cardio-vasculaires (17%), analgésiques (9%), anticoagulants (9%) Types d’erreurs d’utilisation des médicaments : Prescription d’un médicament incorrect (21%) Prescription malgré une allergie connue (6%) Fréquence d’administration incorrecte (5%) Dose incorrecte (8%) Dose manquée (5%) Interaction médicamenteuse (3%) Examen des dossiers de 15000 patients hospitalisés en 1992 Evénements indésirables 2,9% (30% dus à la négligence) 55% des événements indésirables n’étaient pas liés à une opération ; 19% étaient dus à des médicaments 0,56% d’événements indésirables en relation avec les médicaments 35% d’événements indésirables dus à la négligence *Thomas, E.J., D.M. Studdert, H.R. Burstin, et al. 2000. Incidence and Types of Adverse Events and Negligent Care in Utah and Colorado. Medical Care 38(3):261–271.

Causes des événements indésirables* Examen des dossiers de 4031 patients hospitalisés 247 (6,1%) événements indésirables en relation avec les médicaments; 70 (28%) évitables 194 (4,8%) autres erreurs sans dommages pour le patient 264 erreurs se situaient au niveau de : L’ordonnance du médecin (39%) La transcription (12%) L’administration par un infirmier (38%) La dispensation par la pharmacie (11%) Les erreurs avaient pour cause : Des connaissances insuffisantes chez le prescripteur (37%) Un contrôle insuffisant de l’identité ou de la dose du médicament (15%) Une information incomplète du patient (14%) Une transcription inexacte (11%) La non-inscription sur le dossier des informations concernant l’allergie aux médicaments (9%) *Bates, D.W., D.J. Cullen, N. Laird, et al. 1995. Incidence of Adverse Drug Events and Potential Adverse Drug Events. Implications for Prevention. ADE Prevention Study Group. JAMA 274(1):29–34.

Coût des événements indésirables* Examen des dossiers de 4031 patients hospitalisés réanalysé par une étude cas-témoins Aux fins de comparaison, contrôle (groupe témoin) en fonction du niveau de soins, de la gravité et de la co-morbidité (analyse de régression par paires) 247 événements indésirables en relation avec les médicaments ont, selon les estimations : Allongé la durée d’hospitalisation de 2,2 jours Augmenté le coût d’hospitalisation de USD 3244 70 événements indésirables dus à des erreurs ont, selon les estimations : Allongé la durée d’hospitalisation de 4,6 jours Augmenté le coût d’hospitalisation de USD 5857 Bates, D.W., N. Spell, and D.J. Cullen. 1997. The Costs of Adverse Drug Events in Hospitalized Patients. ADS Study Group. JAMA 277(4):307–311.

Erreurs médicamenteuses (1) Administration d’un médicament ou d’une dose qui diffère de ce qui avait été prescrit sur l’ordonnance : Non-administration du médicament prescrit Administration d’un médicament non prescrit Administration du médicament à un autre patient Administration d’un médicament ou d’une injection IV autres que ceux prescrits Dose ou concentration erronées Forme pharmaceutique erronée

Erreurs médicamenteuses (2) Mauvaise durée du traitement Préparation incorrecte de la dose (p. ex. dilution incorrecte) Technique d’administration incorrecte (p. ex. injection non stérile) Administration d’un médicament à un patient présentant une allergie connue Mauvaise voie d’administration Mauvaise heure ou fréquence d’administration

Causes des erreurs médicamenteuses Facteurs humains Charge de travail élevée et fatigue du personnel Inexpérience, manque de formation, écriture illisible, commandes uniquement verbales Facteurs liés à l’environnement de travail Eclairage insuffisant, bruit, interruptions fréquentes, charge de travail excessive Facteurs d’ordre pharmaceutique Prescription excessive Confusion au niveau de la nomenclature, du conditionnement ou de l’étiquetage Augmentation du nombre ou de la quantité de médicaments par patient Fréquence et complexité des calculs nécessaires pour prescrire, dispenser ou administrer un médicament Absence de politiques et de procédures efficaces

A quel moment surviennent les erreurs médicamenteuses (1) Commande ou prescription du médicament Transcription Dispensation ERREUR MÉDICAMENTEUSE Les erreurs médicamenteuses peuvent être définies comme toute erreur survenant au cours du processus d’utilisation du médicament. Comme on le voit ici, elles peuvent survenir lors de la commande, de la transcription, de la dispensation, de l’administration ou de la surveillance. Administration Surveillance

A quel moment surviennent les erreurs médicamenteuses (2) Commande ou prescription du médicament 77,8% Transcription 5,8% ERREUR MÉDICAMENTEUSE Dispensation 1,0% Les erreurs médicamenteuses peuvent être définies comme toute erreur survenant au cours du processus d’utilisation du médicament. Comme on le voit ici, elles peuvent survenir lors de la commande, de la transcription, de la dispensation, de l’administration ou de la surveillance. Administration 12,8% Surveillance 0,5% Fortescue E.B., et al. 2003. Prioritizing Strategies for Preventing Medication Errors and Adverse Drug Events in Pediatric Inpatients. Pediatrics 111:722–29.

Prévention des erreurs médicamenteuses (1) Etablir un groupe de consensus composé de médecins, de pharmaciens et d’infirmiers pour définir les meilleures pratiques Mettre en place un système sans sanctions pour identifier et enregistrer les informations sur les erreurs médicamenteuses Elaborer des procédures écrites avec directives et listes de contrôle pour les solutions pour injection IV et les médicaments à haut risque (p. ex. insuline, héparine, stupéfiants)

Prévention des erreurs médicamenteuses (2) Exiger que les ordonnances soient écrites lisiblement et que le nom du médicament soit écrit en toutes lettres Utiliser une notation standardisée pour les doses : Doses en mg, mcg, g Zéro avant la virgule pour les doses < 1 et pas de zéro après la virgule (p. ex. 0,2 mg au lieu de .2 mg ; 2 mg au lieu de 2,0 mg) Toujours écrire la voie d’administration sur l’ordonnance Ecrire les instructions de posologie en toutes lettres (p. ex. “une fois par jour”, “un jour sur deux”)

Prévention des erreurs médicamenteuses (3) N’accepter de commandes de vive voix ou par téléphone que dans les cas d’urgence Confirmer l’identité du patient avant d’administrer le médicament Standardiser les heures d’administration pour les patients hospitalisés Pour les médicaments dont le nom est voisin par l’orthographe ou la prononciation, établir une politique pour exiger des prescripteurs qu’ils inscrivent à la fois le nom de spécialité et le nom générique Utiliser le personnel de la pharmacie pour aider à prévenir les erreurs

Utilisation des pharmaciens pour prévenir les erreurs New York, Etats-Unis d’Amérique* Pharmaciens chargés de contrôler les ordonnances médicales Ont détecté et corrigé 2103 erreurs significatives sur une année (4 erreurs/1000 ordonnances) Massachusetts, Etats-Unis d’Amérique** Pharmaciens chargés de faire des tournées avec l’équipe de soins intensifs Ont formulé 366 recommandations sur les médicaments ; 362 ont été acceptées Réduction des événements indésirables évitables dus à des erreurs de prescription de 10,4 à 3,5 pour 1000 patients-jours *Dean, B., M. Schachter, C. Vincent, et al. 1998. Causes of Prescribing Errors in Hospital Inpatients: a Prospective Study. Lancet 359 (9315):1373–78. **Leape, L.L., D.J. Cullen, M.D. Clapp, et al. Pharmacist Participation on Physician Rounds and Adverse Drug Events in the Intensive Care Unit. JAMA 282(3):267–70.

Activités Activité 1 Activité 2 Activité 3 Rapport de cas : Anaphylaxie en relation avec la pénicilline Activité 2 Rapport de cas : Infection respiratoire aiguë chez un enfant de deux ans Activité 3 Réactions indésirables graves avec une association phentermine-fenfluramine

Résumé (1) Le CPT peut contribuer de façon significative à l’amélioration de l’innocuité des médicaments grâce aux mesures suivantes : Evaluation de l’innocuité de tous les nouveaux médicaments avant de les inscrire sur la liste du formulaire Mise en oeuvre de systèmes pour surveiller la survenue de réactions indésirables Gestion et évaluation des suspicions de réactions indésirables, détermination des relations de causalité et prise de mesures correctrices si nécessaire

Résumé (2) Notification des réactions indésirables aux autorités de réglementation et aux fabricants Prévention des réactions et événements indésirables par les mesures suivantes : Surveillance et notification des réactions indésirables Evaluation soigneuse des patients avant toute prescription de médicaments, surtout chez les patients à haut risque Education du personnel