Système nerveux périphérique et Infection par le VIH Dr. Jean-Marie MUSSINI Centre de Référence des Maladies Neuro-Musculaires NANTES-ANGERS Hôtel-Dieu, CHR NANTES Bordeaux, Novembre 2007

PLAN Historique : Le SNP victime du VIH Le SNP victime de nos traitements Le SNP victime de nos succés Présentation des neuropathies périphériques des douleurs neuropathiques et de la Dysautonomie

LE SNP cible du VIH et de bien d’autre chose…

HISTORIQUE 1983 : SNIDER, descriptions des premiers cas 1988 : DALAKAS et De la MONTE : premières synthèses Neuropathies cliniquement définies : MILLER : 10 à 15% des ARC CORNBLATT, SO : 30 à 35 % des SIDA La fréquence est-elle inversement proportionnelle au chiffre des T-CD4? Elle l ’a été… Neuropathies électrophysiologiquement détectées : BARHON, GASTAUD : 70 à 90% des sujets HIV+ 20 ans après… même constat Seules les étiologies ont changées de proportion dans les pays occidentaux

Neuropathie sensitive Infection rétrovirale Indirecte Directe PRN Mononévrites inaugurales Vascularites Colonisation du SNP Co-infections DILS Multinévrites PRN Restauration immune? Neuropathie sensitive tardive Carences Toxicité médicamenteuse

Quelles atteintes à quelle époque? Trithérapie « HAART » AZT d4T Ère descriptive 1aire Iatrogènes VIH Co-infect. 1980 1983 1987 1993 1996 2000 2004

Mécanismes Polyneuropathie sensitive Infection rétrovirale (macrophagique) Polyneuropathie sensitive Infections opportunistes: C.M.V. VZV, EBV Oncologiques : Méningoradiculites Lymphomateuses Immunodéficience VIH Polyradiculonévrites aigües et chroniques Dysimmunité Vascularites DILS, restauration immune Cytokines thérapeutiques Malabsorption Cachexie Effets non-spécifiques Cytopathie mitochondriale des A.N. Toxicité des antimitotiques & antibiotiques Toxicité médicamenteuse

L ’ATTEINTE AXONALE

L ’ATTEINTE MYÉLINIQUE

Mécanisme supposé de la Neuropathie au V.I.H. Extension sur le tronc nerveux

Le SNP maltraité par nos médicaments

Mécanisme supposé des Neuropathies toxiques Action directe sur le métabolisme neuronal (1): Analogues nucléosidiques & g-polymérase mitochondriale. Altération de l ’agrégation de la tubuline pour les Alcaloïdes de la Pervenche (2) Conséquence : altération du flux axonale et de la survie distale (3); Apparition d ’un phénomène de Dying-back : axonopathie longueur dépendante Plus rare : Altération myélinique 1 Vx 2 4 1 Vx 3 Possible : Induction d ’une réaction « auto-immune »(4) : Agression par des lymphocytes et macrophages activés : Polyradiculonévrite. Antirétroviraux et restauration immune, Interféron a, interleukines

Toxicités relatives ( théoriques) : ddC> ddI>d4T>3TC « coasting phenomenon » : poursuite de l ’aggravation à l ’arrêt de l ’analogue nucléosidique « mt-DNA depleting neuropathy » Dalakas 2001 prouvée pour le ddC.

La sensibilité aux traitements est aussi fonction : D’une sensibilité individuelle Des associations ( potentiation) utilisées De l’existence d’une pathologie antérieure ( alcoolisme, diabète…) De l’ancienneté du traitement Ne dépend pas : Du degré d’immunodépression

La résultante c’est la polyneuropathie sensitive distale (d.s.p.) Atteinte sensitive prédominante Abolition des réflexes achilléens Accompagnées de Par/dysesthésies allant de l’inconfort modeste aux douleurs insomniantes Distinguer ce qui est Neuropathie due au VIH et toxicité médicamenteuse relève de l’analyse clinique : Chronologie des événements Vitesse d’installation Le taux de CD4+ ou la charge virale n’interviennent pas L’élévation des lactates sériques est un indicateur.

Le SNP victime de nos succés

Les neuropathies inflammatoires induites par l’Interféron et l’IL2 Elles apparaissent dans un contexte précis. Il s’agit le plus souvent dune polyradiculonévrite ou d’une polyneuropathie rapidement progressive et symétrique. La restauration immune Les cas décrits sont très variables : PRN, multinévrites par vascularite, syndrome DILS, …. C’est encore une fois le contexte et souvent la biopsie neuro-musculaire qui font le diagnostic.

SÉMIOLOGIE Neurologique Le Nerf, relationnel et végétatif Les symptômes subjectifs précoces Paresthésies & dysesthésies Douleurs Crampes & myalgies La fatigabilité Le déficit moteur Les malaises inexpliquées

Neuropathie sensitive distale « D.S.P. » Présentation actuellement la plus fréquente des complications nerveuses périphériques

Fréquence variable suivant les critères adoptés Étiopathogénie : Neuropathie VIH ( effets des cytokines) Neuropathie iatrogène( toxicité mitochondriale, drogues associées : INH, vincristine…) Neuropathie de complications intercurrentes ( malnutrition,diabète…) Neuropathies toxiques ( alcool, …) Fréquence variable suivant les critères adoptés pour les patients ( traités, vierges de complications, etc….) pour les critères de définition des polyneuropathies : grille BPNS, tests QST, score TNS…. de 53 % à 78%, dont 10 à 25% d’asymptomatiques environ 50 % n’ont pas reçu de traitement ARV au préalable.

SÉMIOLOGIE CLINIQUE de la Neuropathie Pauvre au début. Absence de signes moteurs Marche précautionneuse, « sur des œufs » Discrète hypoesthésie à la température Réflexes achilléens < rotuliens À peine plus riche après Quelques fasciculations Atrophie des pédieux Hypoesthésie franche à la température, + discrète de la pallesthésie & Danse des tendons Réflexes achilléens abolis

SÉMIOLOGIE CLINIQUE Si Neuropathie végétative Difficile à objectiver : Malaises, vertiges au lever, Syncopes vraies, Crises sudorales. Y penser lors de lipodystrophie ou d’impuissance récente « non psychogène » Penser à l ’interrogatoire ( œil, bouche, TD, sphincters). Deux gestes simples : La recherche d’hypotension orthostatique L’étude des variations de l’espace RR (recommandation HAS)

Evolution Extension modérée Souvent stable, si toxique Rares formes extensives lors d’atteinte rétrovirale Handicap moteur nul ou léger Problème essentiel les douleurs ( moins de 1/3 des cas).

SÉMIOLOGIE Quelques pièges Ce qui est neuropathie associée par hasard : Lèpre Ce qui est neurogène mais non polyneuropathie : Canal carpien, sténose lombaire…… Ce qui est neurologique mais non périphérique : Syndrome cordonnal postérieur Ce qui n ’est pas neurologique : Artériopathie fonctionnelle ou lésionnelle.

L’électro-neuro-myogramme Qu’en attendre en théorie? Confirmer la polyneuropathie pour les anxieux Préciser le type axonal ou démyélinisant devant une atteinte atypique Donner des arguments « étiopathogéniques » Fournir un argument pronostic ???? Surveiller « objectivement »????

L’électro-neuro-myogramme Les Vitesses de Conduction Sensitive Technique : Stimulation d ’un nerf sensitif transcutanée recueil d ’un potentiel de nerf en aval ou en amont Simple, indolore, mais excellente connaissance anatomique nécessaire Résultat : Vitesse, Amplitude, morphologie. Précocément altérée, mais sans distinction claire Myéline/Axone

L’électro-neuro-myogramme Les Vitesses de Conduction Motrice Technique : Stimulation à deux niveaux d ’un tronc nerveux, recueil du Potentiel d ’Action Musculaire obtenu Plus désagréable, mais plus facilement réalisable et reproductible Résultat : vitesse ( valeurs normalisées), latence distale, amplitude de la réponse motrice, blocs de conduction, onde f (« vitesse proximale »), Très tardivement altérée si processus axonal et « sensitif ».

L’électro-neuro-myogramme L ’EMG Ponction direct à l ’aiguille d ’un muscle ; enregistrement et analyse «à l ’oreille » ou automatisée. Effraction cutanée, ± douloureux, interprétation très subjective Distiction myogène & neurogène, activité spontanée,richesse du tracé, morphologie des PUM…réponse synthétique nécessaire Fréquemment altéré…en distal, absence de toute spécificité hors la clinique

L’électro-neuro-myogramme Qu ’en résulte-t-il ? Ce que l ’on trouve habituellement : Au stade précoce : ± diminution des potentiels sensitifs Au stade tardif : Neuropathie axonale sensitive > motrice (toxique ou rétrovirale?) Ce qui peut-être une surprise : Formule de PRN « Blocs » lors d ’une vascularite Chez le patient SIDA avéré : Neuropathie « mixte » et grave (polyfactorielle)

Faut-il faire une Ponction Lombaire? Inutile dans l’immense majorité des cas : Absence de cellularité anormale Protéinorrachie normale ou à peine élevée Charge virale sans intérêt diagnostique Nécessaire si : Suspicion de polyradiculonévrite Co-Infection par virus du groupe Herpès

Neuropathies Démyélinisantes : purement « relationnelles» * Rarement toxiques * Rarement carentielles *Généralement auto-immunes Neuropathies Axonales : essentiellement relationnelles * Rarement motrices pures ( SLA-like ?) * Parfois sensitivo-motrices * Essentiellement sensitives : -Toxiques - Retrovirales - Carentielles Neuropathies dysautonomiques * Exceptionnellement graves * souvent partielles : -Hypotension orthostatiques - Associées à la Lipodystrophie * Classiquement rétrovirale, mais aussi toxique

Une Curiosité Atteinte motrice pure Existe-t-elle? Tableau de “SLA” : directement lièes au VIH et auraient disparues avec l ’HAART Neuropathies à prédominance motrice : rares Avec le temps, les publications fanfaronantes ont disparu de la littérature.

Stratégie diagnostique Dépendra : de la présentation clinique du degré d’urgence supposé de la situation immunologique et virologique du patient du suivi thérapeutique

Que faire devant une Neuropathie supposée Toxique ? Savoir apprécier l ’évolutivité +++++ Doser les lactates ( intérêt pronostic?) Raisonner * sur la chronologie comparée drogues % neuropathie * sur des arguments de probabilité Interrompre si cela paraît nécessaire l ’A.N. supposé être en cause Proposer un traitement symptomatique

La douleur neuropathique et son traitement

Gênes & Douleurs Douleurs et souffrances sont corollaires et généralement indissociables : le “Psy” et le “Soma” sont unis dans le système nerveux. Une douleur obéit à un moment donné à un mécanisme neurologique, une souffrance est forcément neuro-psych(olog)ique. On décrit une douleur par des mots, on exprime une souffrance par son corps. Les mots sont variables et de signification aléatoire ; les mécanismes sont multiples mais définis et constants. Même si nous ne maîtrisons pas tous les éléments, le traitement de la douleur requière des connaissances neurologiques donc logiques qui mêlent expérience et pharmacologie. L’adage « un médicament ça va, 3 bonjour les dégâts » reste d’actualité.

* Une douleur naît dans le système nerveux « sensoriel » à n’importe quel niveau : Extrémité périphérique : la piqûre d’Oursin Intégrateur central : douleur thalamique. *Il peut s’agir isolément ou associés : D’un excès d’influx douloureux D’un défaut de filtrage d’ informations « normales » D’une perturbation de l’intégration,-« ressenti »-, sensoriel ( photophobie de la crise de migraine)

Conditions d’apparition Stade de la maladie Rapport, vrai ou supposé, avec le traitement Seuil de Saturation Autonomisation Débordement ( “douleurs cellulitiques”) Douleur par abus d’antalgiques

Modalités Crampes Myalgies Impatiences Dysesthésies Paresthésies Allodynie Hyperpathie “Douleurs surprises” Douleurs térébrantes Douleurs insomniantes …

Du positif au négatif L’altération du SNP se traduit subjectivement par deux grandes catégories de phénomènes : positifs, productifs,… : sensations anormales surajoutées, douleurs accessibles à nos traitements Négatifs, par extinction… : l’anesthésie, aussi gênante, génératrice de souffrance mais non de douleurs, inaccessible car non réparable

Physiopathologie des douleurs Dans la neuropathie sensitive distale Deux grands types : Excès de nociception ( excès d ’ influx périphériques douloureux) Défaut de filtrage de la nociception physiologique ( « gate theory) En réalité, mécanismes constamment associés et conceptions réductrices Aide à la compréhension des symptômes et à la rationalisation thérapeutique

Mécanismes de la nociception : *Perturbation du métabolisme somatique Fibres de la nociception Ad et C, Substance P & CGRP Mécanismes de la nociception : *Perturbation du métabolisme somatique * Hyperexcitabilité périphérique * Néo-Générateur : la repousse axonale * Les « court-circuits » Lésions neuronales Lésions axonales distales

The Gate theory Les fibres myélinisées sensitives de gros calibres conduisent un influx rapide, non douloureux, qui module la perception de l ’influx nociceptif, lent, des petites fibres

Une logique de prescription 1°) La parole : Ne pas confondre écoute et empathie 2°) Un choix thérapeutique raisonné et pratique ne modifiant pas la pharmacodynamie des autres drogues ; Ex. - Lyrica ®, Deroxat® pour les paresthésies diurnes - Rivotril ® pour les nocturnes - Capsaïcine pour les allodynies localisées. 3°) Escalade thérapeutique - Rarement justifiée en cas de N. iatrogène - Assosociations recommandées - Savoir utiliser les morphiniques ou parfois la Flécaïne ® 4°) Et si on en revenait à la corticothérapie ?

Traitements I Les douleurs Ce qui marche Douleurs en éclairs : Carbamazépine (TEGRETOL ® « dépassé » par TRILEPTAL ®). RIVOTRIL®, DIHYDAN ®, LAMICTAL ®, certains neuroleptiques. Douleur “commune”, brûlante, glaçante, constrictive etc.… Prégabaline (LYRICA® plutôt que NEURONTIN ®), anti-dépresseur ( DEROXAT ®, [ LAROXYL ®?] ) Clonazépam ( RIVOTRIL ®). “Anesthésiants”, stabilisateurs de la membrane cellulaire : FLÉCAÏNE ®. Douleur intense Tramadol ou morphiniques à doses efficaces : l’Oxycodone (OXYCONTIN ®) ou Fentanyl (DUROGESIC ®). À l ’essai : … Acétyl-Carnitine…… Étiologiques : Anti-rétroviraux, corticoïdes

Ce qui ne marche(rait) pas Traitements II Les douleurs Ce qui ne marche(rait) pas Les antalgiques simples. Traitement local pour douleurs très localisées (sauf post-zostériennes, en se battant avec l ’AFSSAP): Capsaïcine ( ZOSTRIX® à 0,75‰), inhibiteur de la neurotransmission douloureuse par la Substance P. Mexiletine (MEXITIL®), Amitriptyline(LAROXYL®)

Traitements III Les Paresthésies, dysesthésies & autres : Pas de traitement réel. impatiences vespérales nocturnes :essayer en premier lieu les dopaminergiques ( ADARTREL®, SIFROL®) si échec : codéïnés ou Clonazépam (RIVOTRIL®) Stimulations cutanées diverses non irritantes Rôle des explications Place et rôle de la Kinésithérapie et de l ’ergothérapie Confiance et aide à la marche et à l ’équilibre Stimulations sensitives Conseils ergonomiques Appareillage orthétique : S.O.

Traitements IV Désordres mitochondriaux : L. Carnitine ( LEVOCARNIL®), Acetyl-Carnitine? Co-Enzymes : Ubiquinone (IUVACOR®) Riboflavine (BÉFLAVINE®) Lutte contre l ’Acidose Rôle discuté de… Sélénium, Vitamines ( B6)

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