Histoire Naturelle de l’infection à VIH de l’enfant Thérapie antirétrovirale Pierre Claver Kariyo Professeur Associé de Pédiatrie

Histoire Naturelle L’infection à VIH de l’enfant est essentiellement de transmission maternofoetale Développement clinique de la maladie: Il existe des différences cruciales entre l'évolution de la maladie chez les enfants et les adultes. Chez l'enfant, l'efficience déjà faible du système immunitaire immature (mais en cours de développement) étant largement affaiblie, ces différences résulteront en une évolution bien plus rapide de la maladie et une durée bien plus courte de chaque stade clinique.

Suite 1 Le taux élevé de mortalité chez les enfants infectés par le VIH en Afrique résulte peut-être d'infections intercurrentes, de la malnutrition, de l'absence d'accès aux soins de santé de base, d'un diagnostic définitif manquant ou trop tardif et de l'absence d'accès aux soins de santé primaire VIH et ART.

Histoire naturelle (suite 2) En Afrique, la majorité des enfants infectés par le VIH développeront à leur 6ème mois, sans interventions, des symptômes liés au VIH. Nous ne disposons que de données limitées sur les indicateurs cliniques et biologiques de l'évolution de la maladie chez les enfants infectés par le VIH en Afrique.

Histoire naturelle suite 2 Selon quelques rapports et l'expérience clinique, les enfants périnatalement infectés par le VIH appartiennent à l'une des trois catégories : 1ère catégorie : Les progresseurs rapides mourant à un an et ayant acquis l'infection in utero ou au cours de la période périnatale précoce (de 25 % à 30 %) 2ème catégorie : Les enfants développant des symptômes précoces, suivis d'une dégradation rapide, puis du décès entre 3 et 5 ans (de 50 % à 60 %) 3ème catégorie : Les survivants à long terme du SIDA, vivant au-delà de 8 ans (de 5 % à 25 %)

Histoire naturelle 3

Classification de l’infection à VIH Deux classifications de l’infection à VIH sont utilisées chez l’enfant: classification de l’OMS Classification des CDC d’Atlanta pour l’enfant de moins de 13 ans Ces deux classifications sont toutes les deux pratiquement identiques et peuvent être interchangeables : le Stade Sida est le C pour les CDC et le 4 pour la classification OMS

Classification OMS de l’infection à VIH/Sida de l’enfant Stade clinique 1• Asymptomatique• Lymphadénopathie persistante généralisée (LPGL)• Hépato splénomégalie Stade clinique 2• Éruptions de papules prurigineuses• Dermite séborrhéique• Mycoses des ongles• Chéilite angulaire• Érythème gingival linéaire• VPH ou molluscum contagiosum étendus (> 5 % de la surface corporelle/faciale)• Ulcérations buccales récurrentes (> 2 épisodes/6 mois)• Parotidomégalie• Herpès zooster (> 1 épisode/12 mois)• Infection récurrente ou chronique des voies respiratoires supérieures (IVRS) : Otite moyenne, otorrhée, sinusite (> 2 épisodes/6 mois)

Classification suite Stade clinique 3• Malnutrition modérée inexpliquée (score -2 SD ou score Z) ne répondant pas à une thérapie standard• Diarrhée persistante inexpliquée (> 14 jours)• Fièvre persistante inexpliquée (intermittente ou constante, > 1 mois)• Candidose orale (en dehors de la période néonatale)• Leucoplasie chevelue de la langue• Tuberculose pulmonaire• Pneumonie sévère ou récurrente, présumée bactérienne (> 2 épisodes/12 mois)• Gingivite ulcéro-nécrotique/parodontite aiguës• Pneumopathie lymphoïde interstitielle (PIL)• Épisodes inexpliqués d'anémie (< 8 gm/dl), de neutropénie (< 1 000/mm3 ) ou de thrombocytopénie (< 30 000/mm3) pendant > 1 mois.• Myocardiopathie liée au VIH• Néphropathie liée au VIH

Deux ou plusieurs des critères listés ci-dessous : Stade clinique 4 Nourrisson symptomatique de < 18 mois*, positif pour les anticorps anti-VIH• Deux ou plusieurs des critères listés ci-dessous : Candidose orale / érythème buccal Pneumonie sévère • Développement insuffisant • Sepsis sévère Un diagnostic présomptif du stade clinique 4 de la maladie chez des nourrissons < 18 mois positifs pour les anticorps anti-VIH, nécessite une confirmation par des tests virologiques de dépistage du VIH, autant que possible, ou par les tests anticorps après l'âge de 18 mois.

Suite Stade clinique 4 (à tout âge) Sévère amaigrissement ou malnutrition sévère inexpliqués (score -2 SD ou score Z) ne répondant pas à une thérapie standard• Pneumonie à pneumocystis• Infections bactériennes sévères récurrentes (> 2 épisodes/12 mois, à l'exception de la pneumonie)• Herpès orolabial ou cutané dû à HSV• Tuberculose extrapulmonaire• Sarcome de Kaposi• Candidose œsophagienne• Toxoplasmose du SNC• Méningite cryptococcique• Toute mycose endémique, disséminée• Cryptosporidiose ou isosporose (avec diarrhée > 1 mois)• Une infection à CMV d'autres organes que le foie, la rate, les ganglions lymphatiques (et apparition à > 1 mois)• Maladie mycobactérienne disséminée autre que la tuberculose• Candida de la trachée, des bronches ou des poumons• Fistule vésico-rectale acquise• Lymphome cérébral ou lymphome B non Hodgkinien• Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)• Encéphalopathie à VIH

Classification Immunologique Catégorie % <12 mois 1-5 ans 6-12 ans I. Pas de déficit immunitaire NA* >25% 1500 1000 500 II. Déficit modéré NA 15-24% 750-1499 500-999 200-499 III. Déficit sévère <15% <750 <500 <200 Nombre absolu

Classification immunologique(suite) En l'absence de numérotation des lymphocytes CD4, le nombre total de lymphocytes (NTL) pourra les remplacer. Un NTL de < 3 500/mm3 chez les enfants <18 mois, < 2 300/mm3 chez les enfants de 18 mois à 6 ans ou < 1 200/mm3 chez les enfants de plus de 6 ans

Indications thérapeutiques 2006 Recommandations de l'OMS pour le TARV(Traitement AntirétroViral) chez les enfants si une numération des pourcentage de lymphocytes CD4 est disponible : Enfants ayant une infection à VIH confirmée avec : Classification pédiatrique de l'OMS stade clinique 3 ou 4, indépendamment du pourcentage de lymphocytes CD4 Ou Classification pédiatrique de l'OMS stade clinique 2, avec :• Pourcentage de lymphocytes CD4 < 20 % chez les enfants de moins de 18 mois ou• Pourcentage de lymphocytes CD4 < 15 % chez les enfants de plus de 18 mois Enfants porteurs d'anticorps positifs < 18 mois sans test virologique* mais avec : Classification pédiatrique de l'OMS stade clinique 3 ou 4, indépendamment du pourcentage de lymphocytes CD4• Classification pédiatrique de l'OMS stade clinique 2 uniquement si le pourcentage de lymphocytes CD4 < 20 %• (Classification pédiatrique de l'OMS stade clinique 1 : aucun traitement si des tests virologiques ne sont pas disponibles) * Devront présenter un test confirmatoire à 18 mois pour la continuation de l'ART.

suite Recommandations de l'OMS pour l'ART chez les enfants si une numération des lymphocytes CD4 n'est pas disponible : De moins de 18 mois : Stade clinique 3 ou 4 de l'OMS, indépendamment du nombre total de lymphocytes (NTL) • Stade clinique 2 de l'OMS uniquement si le NTL < 3 400/mm3 ou si la mère présente une symptomatique grave de la maladie (stade adulte de l'OMS 3 ou 4) ou est morte du SIDA• Classification pédiatrique de l'OMS stade clinique 1 : aucun traitement si des tests virologiques ne sont pas disponibles De plus de 18 mois :• Stades 3 ou 4 de l'OMS, indépendamment du NTL• Stade clinique 2 uniquement si le NTL < 2 300/mm3 chez un enfant de 18 mois à 6 ans ou s'il a plus de 6 ans, si le NTL < 1 200/mm3

Bilan prétraitement par TARV Les évaluations suivantes feront partie de l'évaluation du prétraitement : • Évaluation clinique complète • Évaluation neurodéveloppementale • Poids, longueur/taille et périmètre crânien • Numération formule sanguine (NFS) et formule leucocytaire du sang, y compris le nombre total de lymphocytes (NTL) • Transaminases (recherche de coinfections si transa>2xNle) • Radiographie pulmonaire • Nombre des lymphocytes CD4 (si disponible) • Charge virale (si disponible)

Traitement de première intention Moins de 3 ans et/ou < 10 kg — zidovudine (D4T/ABC)/lamivudine/névirapine Plus de 3 ans et/ou > 10 kg — zidovudine (D4T/ABC)/lamivudine/efavirenz Si la Névirapine a été utilisée en prophylaxie PTME: zidovudine (D4T/ABC)/lamivudine/lopinavir et ritonavir

Médicaments antiretroviraux Analogues nucléosidiques présentation posologie Effets indésirables Commentaires Zidovudine(ZDV) Suspension de 10 mg/ml Capsules de 100 mg, 250 mg Comprimés de 300 mg 180 mg/m2 2X/J Ou 90 à 180 mg/m2 3x/jour Posologie en période néonatale : 2 mg/kg quatre fois par jour Neutropénie, anémie, céphalée ; myopathie, acidose lactique (rare) Peut être pris avec les repas Conservez à température ambiante Lamuvidine(3TC) Comprimés de 150 mg 4 mg/kg 2X/J Posologie en période néonatale : 2 mg/kg BID Céphalée, douleurs abdominales, fatigue, pancréatite, neuropathie périphérique ; neutropénie, ↑ exploration fonctionnelle hépatique, acidose lactique (rare) Stavudine(D4T) Suspension d'un mg /ml Capsules de 20 mg, 30 mg, 40 mg 1 mg/kg 2X/J Céphalée, désordres gastro-intestinaux, érythème ; neuropathie périphérique, ↑ exploration fonctionnelle hépatique, pancréatite, acidose lactique Gardez la suspension au réfrigérateur Abacavir Suspension de 20 mg/ml 8 mg/kg deux fois Hypersensibilité et érythème (5 %), fièvre, malaise, mucosité, pancréatite, acidose lactique Ne reprenez pas le traitement après des réactions d'hypersensibilité

Suite Didanosine(DDI) Inhibiteurs non nucleosidique de RT Suspension de 10 mg/ml Comprimés de 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg 90 à 120 mg/m2 2X/J Diarrhée, douleurs abdominales, nausées ; neuropathie périphérique, pancréatite, acidose lactique, ↑ exploration fonctionnelle hépatique Donnez à jeun Gardez la suspension au réfrigérateur Inhibiteurs non nucleosidique de RT Nevirapine (NVP) Sirop de 30 Mg/ml Gélules de 50, 100,200, 600 Mg Démarrez avec 120 mg/m2 une fois par jour, pendant 14 jours Augmentez jusqu'à dose complète (120 à 200 mg/m2) toutes les 12 heures (200 mg au maximum toutes les 12 heures) en l'absence d'érythème ou d’événements indésirables graves. Érythèmes, syndrome de Stevens-Johnson, ↑ exploration fonctionnelle hépatique ; hypersensibilité et hépatite Peut être pris avec les repas Conservez à température ambiante Surveillance de la toxicité hépatique Efavirenz (EFV) Cp à 200 Dose unique quotidienne De 10 à 15 kg : 200 mg De 15 à 20 kg : 250 mg De 20 à 25 kg : 300 mg De 25 à 32,5 kg : 350 mg De 32,5 à 40 kg : 400 mg > 40 kg : 600 mg Érythème (léger), somnolence, rêves anormaux, insomnie, confusion, hallucinations, euphorie, amnésie, agitation, pensées anormales Administrez le soir Aucune donnée pharmacocinétique < 10 kg et < 3 ans

Suite 2 Inhibiteurs de Protéase Lopinavir/ritonavir(LPV/RTV) Suspension de 80 mg LPV et de 20 mg RTV par ml Capsules de 133,3 mg LPV et de 33,3 mg RTV 230 mg/m2 LPV/57,5mg/m2 RTV jusq2X/J u'à un maximum de 400 mg LPV/ 100 mg RTV 2X/J Augmentation de la dose avec NVP ou EFV en co-administration 2X/J (consulter la notice du médicament) Intolérance gastro-intestinale, érythème, céphalée ; lipides anormaux, hyperglycémie, pancréatite (rare) À prendre avec les repas. Un repas riche en graisses contribue à augmenter l'absorption. Gardez la suspension au réfrigérateur ou conservez-la à température ambiante pendant 2 mois Nelfinavir NFV, Viracept Suspension de 50 mg/1 gm (cuillère) Comprimés de 250 mg Pédiatrique : 55 mg/kg 2X/J Adolescent : 750 mg 3x/jour ou 1 250 mg 2X/J Diarrhée, vomissements, érythème ; lipides anormaux, exacerbation d'affections hépatiques chroniques (rare) À prendre avec les repas. La suspension pourra se mélanger à l'eau, au lait, aux puddings, aux crèmes glacées, à une préparation

Suivi des enfant sous ARv Le rythme des visites peut être schématisé comme suit: • Dans le cas idéal, la première visite devra prendre place 2 semaines après l'initiation du traitement. Lors de ce rendez-vous, il faudra s'assurer que les remèdes ont été correctement administrés et stockés. • Les visites mensuelles au cours des 3 premiers mois devront se concentrer sur les progrès cliniques de l'enfant et les effets des médicaments. • Après le 3ème mois, si l'enfant est compliant et cliniquement stable, les intervalles entre les rendez-vous pourront s'étendre de 3 à 6 mois.

suite À chaque visite : • Déterminez la croissance physique (poids, longueur/taille et périmètre crânien). • Déterminez la condition physique de l'enfant. • Abordez les problèmes médicaux aigus, y compris les problèmes cutanés et dentaires et les complications de l'infection à VIH, spécifiques d'organe. • Traitez les infections intercurrentes, si existantes. • Vérifiez les doses de médicaments. • Surveillance du progrès neurodéveloppemental à des intervalles de 12 mois. Fourniture de médications à des intervalles mensuels, même si les intervalles entre les rendez-vous à la clinique sont plus longs.

Surveillance biologique Le schéma du monitorage (suivi) biologique est le suivant : • Répétez la numération des lymphocytes CD4, le pourcentage et la charge virale (si disponible) à des intervalles de 6 mois si possible. • Répétez la NFS et transaminases amylasemie si D4T après 1 mois de traitement ; en cas de résultats normaux, répétez ces tests à des intervalles de 6 mois. S'il est fait appel à des inhibiteurs de protéase, procédez à une analyse à jeun des profils lipidiques (cholestérol et triglycérides) lors de la visite initiale, puis annuellement. • Là où des évaluations de la charge virale ne sont pas possibles, surveillez l'enfant en faisant appel aux paramètres cliniques et à la numérotation des lymphocytes CD4 en série et du pourcentage ou du nombre total de lymphocytes. Le taux de mortalité des enfants de moins de18 mois ayant un NTL < 2 500/mm3 est de 20 % au 12ème mois. Le taux de mortalité des enfants de plus de 18 mois ayant un nombre total de lymphocytes de < 1 500/mm3 est de 20 % au 12ème mois. • La prophylaxie PCP pourra être interrompue si le pourcentage de lymphocytes CD4 reste constamment > 20 % (c'est-à-dire, > 20 % au moins à deux occasions, à des intervalles de 6 mois).

Surveillance de l’adhérence au traitement Monitorage de l'adhésion thérapeutique Une adhésion à la posologie du traitement de plus de 95 % garantira une bonne réponse virologique et préviendra l'émergence d'une résistance virale. De bonnes relations entre les prestataires de soins de santé (conseillers, infirmiers et infirmières et médecins, etc.) et le soignant permettront d'optimiser l'adhésion thérapeutique. Dans le cas idéal, le même prestataire de soins de santé primaire pourra suivre le traitement du patient, ce qui lui permettra d'établir des relations à long terme avec la famille. Un enseignement régulier et un soutien au cours de chaque visite clinique pourront améliorer et préserver une bonne adhésion thérapeutique. Vous pourrez surveiller l'adhésion thérapeutique par l'usage de cartes de rappel, par des contrôles de la médication et autres mesures improvisées.

TARV ET ANTITBC Thérapie antirétrovirale et traitement TB En raison de l'interaction entre les inhibiteurs de protéase et la rifampicine (les concentrations sériques des antiprotéases étant en général fortement réduites et celles de la rifampicine 2 à 3 fois augmentées par rapport à la concentration habituelle), vous devrez peut-être modifier le traitement chez les patients co-infectés par la TB et le VIH (VOIR CHEZ ADULTE)

INDICATIONS DE CHANGEMENT THERAPEUTIQUE Il existe certaines affections cliniques, immunologiques et virologiques pouvant indiquer la nécessité de passer à un traitement de 2ème intention. Affections cliniques Affections cliniques indiquant qu'une modification vers un traitement de 2ème intention est justifiée : • Cassure de croissance ou croissance déclinante dépassant 6 mois, après avoir exclu tout autres causes, y compris la TB ; • Les étapes neurodéveloppementales importantes ne sont pas atteintes ; • Développement d'une encéphalopathie à VIH chez un enfant sans manifestations antérieures ; • Récurrence d'infections, telles que la candidose orale, réfractaires au traitement ; • Passage d'un stade clinique à un autre ou nouvelle preuve du stade clinique III de la maladie. N'interprétez pas des brefs épisodes intercurrents de pneumonie, d'infections des voies respiratoires inférieures et d'une gastro-entérite comme un échec clinique. La TB pouvant se présenter comme une évolution vers le stade clinique III de la maladie, devra d'abord être exclue.

SUITE SITUATIONS immunologiques indiquant un échec : • Retour du pourcentage de lymphocytes CD4 (ou chez les enfants de > 6 ans, nombre absolu de lymphocytes CD4) à la valeur initiale du bilan préthérapeutique ou à une valeur inférieure, sans autre infection concomitante • Chute de ≥ 50 % du pourcentage des lymphocytes CD4 (ou chez les enfants de > 6 ans, nombre absolu de lymphocytes CD4) par rapport au niveau de crête thérapeutique, sans autre infection concomitante Ne mesurez pas le pourcentage des lymphocytes CD4 en présence d'une infection concomitante. Mesurez-le de préférence, 1 mois (ou plus) après disparition de l'infection. En cas d'une faible chute du pourcentage des lymphocytes CD4 (< 5 %) et sans développement insuffisant, ne changez pas la médication, mais continuez un monitorage serré. Malgré une réponse clinique et immunologique satisfaisante, une résistance virale se présentera en l'absence de suppression virale complète. En l'absence de signes d'évolution clinique ou immunologique, beaucoup d'experts retarderont un changement thérapeutique.

Traitement de seconde ligne Si le premier régime était une combinaison comprenant AZT/D4T il faut passer à DDI+ABC et un anti protéase soit Nelfinavir ou Lopinavir/Ritonavir de préférence

Résumé Quand on choisit les ARV, il faut considérer: La durée de l’expérience pédiatrique avec les combinaisons médicamenteuses spécifiques. L’ efficacité de la combinaison. La disponibilité des formes pédiatriques. La facilité d’administration et d’adhérence Les interactions médicamenteuses éventuelles; et Les effets secondaires à court et à long terme.

Conclusions Les indications sont précises Les médicaments sont disponibles Les malades sont en attente de traitement Allez-y prolonger la vie de ces gosses