PRISE EN CHARGE DE LA DOULEUR CHEZ L’INSUFFISANT RENAL CHRONIQUE Dr M.C. Becq, Dr B.George Hôpital Saint-Louis 2002

« En ce qui concerne la douleur, je ne puis me convaincre qu ’elle élève, et les hommes que j ’ai vu souffrir m ’ont toujours paru enfermés dans leur douleur et non ouverts sur des vues cosmiques. Si la douleur élève , je voudrais savoir vers quoi… » Henri Laborit 1914-1995

Les IRC terminales en France P.Jungers Néphrologie 2000

Causes de mortalité chez l’hémodialysé Ile de France 1998

Les douleurs de l’IRC Cardiovasculaires Infection et déficit de la phagocytose Ostéoarticulaires: hyper para II ostéomalacie ostéopathie adynamique amylose Digestives neuropathiques Cutanées prurit iatrogènes et post op psychologiques

Modifications pharmacocinétiques chez l’IRC Absorption digestive normale (sauf si anti acides et sels de calcium)  de la liaison protéique fraction libre (AVK, salicylés, barbiturique)  sensibilité des récepteurs  de l’élimination si excrétion rénale prédominante

J'ai mal docteur faites quelque chose !!!

Classes d’antalgiques Palier 1 Aspirine nefopam paracetamol AINS Palier 2 Paracetamol + codéine/dextropropoxyphène tramadol Palier 3 morphiniques

PALIER 1

Paracétamol Métabolisme hépatique, <4% Cp450 élimination rénale GC60-80% SC20-30% inchangé <5% IRC, intervalle 8h max 3g/j Paracetamol induced NIA superimposed on mesangiocapillary GN Trinn C,Acta Physiol Hung, 1996 Lésions tubulaires non corrigées par la Nacetylcystéine Jones J, Clin. Pharm. Ther,1993

Nefopam (Acupan®) Inhibe le recaptage de la dopamine, nor A , sérotonine niveau synaptosomes Liaison protéique 76% élimination urinaire de 3 métabolites prudence chez l’IRC CI glaucome, rétention urinaire Fatal nefopam overdose Urwin Sc, Smith HS BJA 1999

PALIER 2

Codeine et dihydrocodeine (Dicodin®) Pharmacokinetics and pharmacodynamics of codeine in end stage renal disease Guay DR Clin Pharmacol Ther 1988 Attention aux utilisations au long cours Demi-vie d’élimination 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Contrôle IRC meta foie sous forme inactive de dérivé glycuronoconjugués qui ont peu d'activité pour les récepteus opioides Heures

Dextropropoxyphène (Antalvic®) Métabolisme hépatique en nordextropropoxyphène Elimination rénale CI IR sévère Risque d ’hypoglycémie si IR, sujet âgé,diabétique Propoxyphène induced hypoglycemia in a patient with chronic renal failure Almirall J, Nephron, 1989

Les associations (Diantalvic®, Dafalgan codeiné®…) Double risque Ne pas minimiser le rôle du paracétamol Insuffisance Rénale = - toutes les 8H - attention si Ccréat <10ml/min

Tramadol (Topalgic®) Métabolisme hépatique 90% un métabolite actif élimination rénale 95% 30 ml<Créat<10 ml 1/2 vie 12 h Respiratory depression following oral tramadol in patient with impaired renal function Barnung SK, Pain 1997

PALIER 3

Narcotic analgesics in anuric patients (HF DON, Anesthesiology, 1975) Laminectomie cervicale - IRC hémodialysée Morphine s/c 4 mg / 8 h systématique Bradypnée Traitement : naloxone Anévrysme de l’aorte abdominale I. rénale postopératoire Bradypnée au 3ème jour Dose totale de morphine : 62 mg I.M.

Arrêt cardiorespiratoire secondaire à la prise de sulfate de morphine chez l’insuffisant rénal (K. MOREAU, Presse Médicale, 1997) 36 ans Colique néphrétique 60 mg/j de morphine pendant 3 j.

Morphine et insuffisance rénale = Allongement des effets de la morphine Quelque soit le mode d’administration Avec persistance de la dépression respiratoire au-delà de la durée d’action de la morphine

Morphine : le métabolisme hépatique La GLUCORONOCONJUGAISON morphine 3 glucuronide (M3G) morphine 6 glucuronide (M6G) morphine 3 - 6 glucuronide (M3 - 6G) La N-DEMETHYLATION la Normorphine La SULFOCONJUGAISON EXTRA - HEPATIQUE ?

Morphine : élimination rénale Filtration glomérulaire de la morphine et dérivés 90% d’une dose totale éliminée par le rein en 24h 10 % sous forme inchangée M3G M6G

Pharmacocinétique de la morphine chez l’insuffisant rénal 1985 : SEAR Accumulation de la morphine réversible par une transplantation 1987 : CHAUVIN  Concentrations plasmatiques chez l’insuffisant rénal 1990 : PETERSON Peu de modifications de la clairance plasmatique de la morphine Les dosages radio-immunologiques entraînent des réactions croisées morphine / métabolites

Morphine, M6G, M3G plasmatique chez le sujet sain D’honneur, Anesthesiology 1994

Morphine, M6G, M3G dans le LCR du sujet sain D’honneur, Anesthesiology 1994

Morphine, M6G, M3G plasmatique chez l’insuffisant rénal D’honneur, Anesthesiology 1994

Morphine, M6G, M3G dans le LCR de l’insuffisant rénal D’honneur, Anesthesiology 1994

Pharmacocinétique des métabolites de la morphine chez l’IR  M3G et M6G réversibles correction de l’IR 2 aires à une  de l’élimination rénale  M3G/M6G plasmatique déviation du métabolisme hépatique en faveur de la M6G cycle entérohépatique Voie d’élimination des métabolites chez l’IR Synthèse de la morphine aux dépens de la M3G Passage lent mais important de la barrière hémato-encéphalique

Propriétés pharmacodynamiques des métabolites de la morphine La NORMORPHINE : myoclonies La M3G Pas d’activité antalgique (homme) Rôle dans la tolérance à la morphine La M6G Activité antalgique propre (1973 : Yoshimura) 2 à 4 fois plus puissant par voie sous-cutanée 47 à 360 fois plus puissant par voie intracérébroventriculaire Dépression respiratoire

MAJORATION DES EFFETS RESPIRATOIRES CHEZ L’IR = ACTION DE LA MORPHINE 6 GLUCURONIDE SUR LES CENTRES RESPIRATOIRES

M6G : an analgesic of the future? Lostch J Clin Pharmacokinet 2001 Elimination rénale exclusive

Pharmacokinetics of opioids in renal dysfunction Davies G, Clin Pharmacokinet 1996 Peu de modifications si IR fentanyl (P450) sufentanil (P450) alfentanil (P450) rémifentanil (plasmatique) nalbuphine (Nubain®) buprenorphine (Temgesic®) TEMGESIC AGONISTE PARTIEL attention redistribution du fenta si perf continue

Fentanyl transdermique Durogesic ® Douleurs chroniques cancéreuses < 10% de fentanyl excrétés dans les urines sous forme inchangées cinétique peu modifiée par IR

Retrospective study of hydromorphone in palliative care patients with normal and anormal urea and creatinine Lee MA Palliat Med 2001 Hydromorphone (Sophidone®) alternative de 2ème ligne moins de nausées et vigilance meilleure même si IR terminale

Surdosage aux morphinomimétiques et IR La prévention ….. L’antidote : naloxone (Narcan®) Sa pharmaco est peu modifiée par l’IR La durée de perfusion dépend de la demi vie du morphinomimétique!!!!! Place de l’hémodialyse?

LES ADJUVANTS

Analgesic use and renal function in men Rexrode KM, JAMA 2001 11032 patients initialement sains 1982 à 1995 , analyse multivariée 11,4 % créat < 55ml/min Ajustement en fonction de l ’age, du BMI, HTA, CHOL, diabète, activité physique, les maladie cardiovasculaires

Direct toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs for renal medullary cells Gerson MR, Proc.Natl.Acad. Sci. USA,2001 Pas de toxicité aux doses thérapeutiques pour les COX inh rôle toxique de l’APAF Danger des associations Aspirine Acetaminophène caffeine indometacin (COX) NS-398 (COX) APAF métabolite toxique de la phénacétine

Aspirine Liaison protéique forte élimination urinaire Si aspirine+DH, Fg par Pg rénales Ok si dose AAP (1mg/kg) Analgesic nephropathy Sandler N.Engl.J.Med,1989 Analgesic use and renal function in men Jama 2001

AINS inhibition non spécifique de la cyclooxygénase Attention si du DSR (Hypovolémie, DH, IR, IC) si IEC associés si hyperaldostéronisme (DH,IC,IH)  l’action des diurétiques Annule l’hyper analgésie liée à la réaction inflammatoire inhibent la synthèse des Pg - circulation rénale - fonction tubulaire action périphérique et centrale quand le débit sanguin diminue, l'action vsodilatatrice des pg rténale est essentielle annule l'hyper annalgésie liée à la réaction inflammatoire les destructions tissulairent libérent de Pg qui sensibilisent les nocicepteurs à dux algogènes (K, H, bradykinines, sérotonine, histamine, ATPrécepteurs périphériques les ains inhibent la synthèse des Pg en bloquant la cyclo-oxygénase action centrale ausssi En début de traitement, une surveillance attentive du volume de la diurèse et de la fonction rénale est nécessaire chez les malades insuffisants cardiaques, hépatiques et rénaux chroniques, chez les patients prenant un diurétique, après une intervention chirurgicale majeure ayant entraîné une hypovolémie et particulièrement chez les sujets âgés. Chez ces patients, l' administration de kétoprofène peut provoquer une diminution du flux

Inhibiteurs de la cyclooxygénase 2 Brater DC, Am J Nephrol 2001 CI si Ccréat < 30ml/min si ins cardiaque non compensée si cirrhose Attention à l’hypovolémie aux IEC associés aggrave la néphrotoxicité des immunosuppresseurs Rofecoxib celecoxid excrétion de Pgu DFG rétention sodée

Anesthésie locale et loco-régionale Emla  Bloc périphériques et tronculaires Blocs centraux :  l’hémostase et l’hémodynamique

Choix d’un antalgique Selon la résistance à un traitement antérieur Selon l’intensité de la douleur (EVS,EN,EVA) Selon le profil évolutif de la douleur intermittente = à la demande continue = horaires fixes ou LP les 2 = fixe et à la demande Selon le contexte

« Le rein , c’est pas rien » F. Ethuin, Meulan, 2002

Choix d’analgésique chez l’insuffisant rénal on peut tout utiliser mais… nécessite une attention clinique particulière préférer les associations pour limiter les doses et les effets secondaires morphiniques...

Et ICAR : 01. 42. 17. 72. 30 ...

« Le sage poursuit l’absence de douleur et non de plaisir » Aristote Ethique à Nicomaque 834-322 av JC