Docteur Jean-Philippe SPANO L’origine du Cancer Docteur Jean-Philippe SPANO

La Cancérogénèse Un tissu sain est le résultat de la juxta-position d’un grand nombre de cellules identiques A chaque instant, le nombre de cellules qui naissent = le nombre de cellules qui meurent Un gramme de tissu = 109 cellules L’organisme = 6 x 1013 cellules

La naissance d ’un cancer : événement rare Un individu sur 3 aura un cancer Population de cellules issues d ’une cellule mère originelle Rupture de l ’équilibre = perte de l’autocontrôle cellulaire

Caractéristiques d’une cellule cancéreuse L’immortalité L’autonomisation (division cellulaire) L’infiltration - migration

L’immortalisation Capacité indéfinie de prolifération Réactivation de la télomérase Rôle de certains virus (HPV, EBV) Accumulation d’anomalies génomiques

L’autonomisation (de la division cellulaire) Perte de l’équilibre entre les molécules institutrices et stimulatrices Rôle des oncogènes

L’infiltration - migration Perte de l’inhibition de contact Envahissement des tissus voisins (sécrétion de protéases, métastases, néoangiogénèse)

Immunologie et Cancers La théorie de la surveillance immunitaire est controversée pour les cancers Incidence accrue de cancers aux âges extrêmes de la vie Haute incidence de cancers chez les sujets immuno-déprimés L ’exemple du sida en est la démonstration.

Immunologie et Cancers Notion de guérisons spontanées observées pour diverses localisations tumorales, Infiltration lymphocytaires des tumeurs, Tentatives d ’immunothérapie (dérivés bactériens (BCG), des lymphokines, immunomodulateurs (IL2, IFN), Activation et prolifération des lymphocytes tueurs induits par l’IL2 (ex :dans les lymphomes) Chez l ’animal : incidence élevée chez les souris sans système immunitaire guérison de souris par l’immunothérapie.

Immunologie et Cancers Profil antigénique des cellules tumorales Expression d’un antigène nouveau Mutation d ’une protéine normale (récepteur de facteur de croissance) Expression d’un antigène présent dans la vie fœtale (ACE, FP) Perte de l’expression d ’un ag (HLA, qui ne permet plus la reconnaissance par les cellules tumorales) Néo-oncogènes codés par un virus oncogène (EBV et Burkitt).

Le “multi-hit-multi-step” ou la progression par étapes L ’initiation phénomène irréversible mutations de gènes impliqués dans la croissance ou la différenciation (ex : mutation du proto-oncogènes Ha-ras) rôle des carcinogènes infection par un onco-virus : introduction directe dans le génome de la cellule d ’un oncogène déjà activé.

La Promotion et la Progression Après l’initiation par des carcinogènes, c’est le rôle des promoteurs Les promoteurs tumoraux agissent comme des activateurs géniques  expression phénotypique des modifications génotypiques Les agents génotoxiques (cassures d’ADN/ radicaux libres) accélèrent la progression Les aberrations chromosomiques et l ’aneuploïdie Pertes d’anti-oncogènes  transformation maligne

Mode d ’action des cancérogènes Les virus oncogènes On peut distinguer 3 grandes stratégies : Protéines virales transformates : cas des virus à ADN Protéines transformates virales d ’origine cellulaire (oncogènes rétroviraux) Mutagénèse insertionnelle (rétrovirus) Le pouvoir oncogène est dépendant de l’hôte.

Les virus oncogènes à ADN Le génome de ces virus contient des gènes dont le produit est directement oncogène. Les protéines virales peuvent : intervenir dans la réplication de l’ADN être répresseur transcriptionnel activateurs de l’expression des gènes cellulaires avoir des propriétés biochimiques et enzymologiques (phosphorylations multiples) liaison avec d’autres protéines de la cellule comme la p53 (ex : antigène T, E1A, E6, E7)

Principaux virus oncogènes à ADN Herpès virus

Principaux virus oncogènes à ADN Adénovirus

Principaux virus oncogènes à ADN Papillomavirus

Principaux virus oncogènes à ADN Hépadnavirus

Les rétrovirus oncogènes Ils peuvent produire différents types de maladies Cancers ou leucémies Maladies auto-immunes Maladies dégénératives Maladies du système immunitaire (déficit immunitaire) 3 sous-familles : oncovirus spumavirus lentivirus

Les rétrovirus oncogènes Le mécanisme de transformation ou transduction : Recombinaison génétique : rapprochement des séquences virales et cellulaires (ou d ’autres séquences virales) Coexpression et co-empaquetage du génome viral complet et de l ’information réarrangée Recombinaison entre ces deux informations au cours du cycle viral suivant : mutation délétion réarrangement

Les rétrovirus oncogènes Le génome viral comprend : Une transcriptase inverse une Rnase une protéase une intégrase les protéines de structure (nucléocapside, ag de surface du virion) les “long terminal repeat” ou LTR (promoteur, activateur de transcription : TATA box)

Les rétrovirus oncogènes Physiopathologie Intégration de la forme provirale au sein du génome cellulaire Insertion aléatoire  mutagènes potentiels puissants Dysrégulation de l ’expression des gènes cellulaires Insertion de gènes intervenant dans la physiologie cellulaire. Insertion de proto-oncogènes (notion d’oncogène viral).

Les rétrovirus oncogènes Les oncogènes rétroviraux  Les facteurs de croissance : le prototype = oncogène “v-sis” du sarcome simien (SSV) l ’équivalent cellulaire code pour la chaîne  du PDGF produit viral = fusion entre env et séquence c-sis effet mutagène et multiplication cellulaire (cellules du mésenchyme, cellules gliales)

Les rétrovirus oncogènes Les récepteurs transmembranaires (RTM) de facteurs de croissance : protéines semblables aux récepteurs de facteurs de croissance (à fonction tyrosine kinase) activation de la fonction kinase phosphorylation de protéines cellulaires, d ’autres RTM signal mitotique. (Ex : oncogène mpl codant pour 1 RTM de facteur de croissance hématopoïétique MPLV  leucémies chez la souris)

Les rétrovirus oncogènes Les protéines Ras (ou p21) impliquées dans l’origine de plusieurs tumeurs de par : l’activation de la transcription de certains gènes mécanismes de signalisation intra-cellulaire reliés à la PKC et à d’autres voies métaboliques Les protéines kinases non transmembranaires (ex :  = scc) situés à la face interne de la membrane cytoplasmique fonction enzymatique type tyrosine kinase

Les rétrovirus oncogènes Les protéines nucléaires le produit de transduction est localisé dans le noyau des cellules (ex : le virus de l ’érythroblastose aviaire contenant l ’oncogène v-erbA associé à erbB, version activée et tronquée du récepteur de l ’EGF) certaines de ces protéines nucléaires sont des facteurs de transcription directs ou indirects quelques ex. = jun, myc, myb

Les rétrovirus oncogènes Mutagénèse insertionnelle et Mécanismes de l ’activation La promotion d ’aval : intégration du rétrovirus en position 5 ’ du gène cellulaire et dans la même orientation le promoteur cellulaire est remplacé par le promoteur viral (LTR) Activation transcriptionnelle : les séquences activatrices présentes au sein du LTR (ou du génome viral) Augmentation de l ’expression des gènes le virus peut être intégré soit en 5 ’ du promoteur soit en 3 ’ du gène, soit au sein d’un intron

Les rétrovirus oncogènes Mutagénèse insertionnelle et Mécanismes de l ’activation (2) Elimination de séquences régulatrices du gène cellulaire : intégration dans la région 3 ’, non traduite du gène cellulaire si même orientation que le gène  augmentation du niveau de transcription (par les séquences activatrices de la LTR) (ex : lymphome T des souris) Interaction à distance (ex :  de l ’expression du gène c-myc) Modification qualitative de la structure de la protéine Inactivation d ’anti-oncogènes

Schématisation de la transmission d’un ordre de division à l’intérieur d’une cellule Système (facteur de croissance) Récepteur membranaire du signal Système de transmission du signal de la membrane au noyau + + frein Division Différenciation Apoptose (mort) m-ARN m-ARN frein Stimulation mitogène noyau Proto-oncogène chromosome chromosome Oncogène Anti-oncogène

Dommage à l’ADN/mutation ponctuelle Principales étapes de l’évolution d’une cellule normale vers une cellule cancéreuse initiation promotion progression métastase Dommage à l’ADN/mutation ponctuelle hyperplasie / selection clonale / instabilité génétique  invasion • agents génotoxiques • radiations • virus • cytokines • facteurs de croissance • hormones • amplification de gènes • perte d’hétérozygotie • activation d ’oncogènes • perte de gènes suppresseurs de tumeurs • réarrangements chromosomiques • expression de nouveaux gènes (protéines du cytosquelette ou d ’adhérence cellulaire)

         • •• •••   C- C+ I-  I+ M-  M+ R-  R+               Carcinoïde Cancer in situ Cancer bronchique à petites cellules    Cellules normales Gen°(S°) Tumeurs bénignes Gen°(S°) Tumeurs malignes Gen+(S+)  Cancer du testicule squirrhe Cancer de la vessie        Cancer du colon     • •• ••• C- C+ I-  I+   M-  M+ R-  R+

Angiogénèse La place primordiale de la néo-angiogénèse repose sur les travaux de J. Folkman La néo-angiogénèse physiologique repose sur un équilibre entre des molécules pro et anti-angiogéniques La néo-angiogénèse tumorale résulte :  facteurs angiogéniques par le stroma tumoral recrutement des cellules impliquées.

Angiogénèse Facteurs angiogéniques : Inhibiteurs de l ’angiogénèse : Fibroblast Growth Factor ( FGF) Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Inhibiteurs de l ’angiogénèse : Inhibiteurs des MMP Anticorps anti-récepteurs FlK-1 Platelet-Factor 4 Thrombospondine-1 Angiostatine / Endostatine TNP470 / IL12

Angiogénèse - “Angiogenic Switch” Passage du phénotype non angiogénique au phénotype angiogénique une 1ère phase “pré-angiogénique” = dormante (<1mm) une 2ème phase “angiogénique” = croissance exponentielle l ’angiostatine serait le facteur responsable de cette “balance-angiogénique” les applications thérapeutiques reposent sur les molécules inhibitrices (angiostatine, fumagilline, endostatine)

Radiations ionisantes Les principaux cancers décrits : les leucémies radio-induites (effet-dose) les cancers du sein les cancers de la thyroïde (effet-dose) les sarcomes osseux les cancers broncho-pulmonaires (ex : les mineurs exposés au Radon)

Radiations ionisantes Les lésions directes ou indirectes via la génèse de radicaux libres Altérations des bases Destruction du désoxyribose Rupture simple brin Rupture double brin

Radiations ionisantes Pontages intra-brin, inter-brins et ADN-protéine Modification des propriétés biophysiques des systèmes membranaires Interactions avec le cytosquelette.

Facteurs de croissance cellulaire et Cancers

Y T   5 1 2 6 7 9 3 4 8 Z Facteurs de croissance et traitements Cellule cancéreuse Cellules stromales et endothéliales normales Facteurs de croissance et traitements

CONCLUSION Le nombre de cancers augmente avec l’âge Existence d’une période de latence entre exposition au cancérogène et le cancer : toujours longue TROIS étapes prouvées expérimentalement : initiation promotion progression