Analyser et argumenter les essais cliniques Module 1, Item 2 La méthodologie de la recherche clinique Analyser et argumenter les grands types d'études Michel Cucherat Michel.Cucherat@upcl.univ-lyon1.fr

Plan 1. Argumenter 2. Analyser 3. Aide mémoire nécessité des ET les principes méthodologiques 2. Analyser évaluation de la validité d'un résultat évaluation de la pertinence clinique d'un résultat 3. Aide mémoire les questions à se poser pour faire une lecture critique d'un essai thérapeutique

1. Argumenter un essai clinique

1.1. Pourquoi les essais thérapeutiques Seul moyen d'obtenir des preuves fiables de l'efficacités d'un traitement Preuve qu'un traitement permet d'atteindre l'objectif thérapeutique pour lequel il est prescrit Limites du raisonnement physiopathologique L'extrapolation d'un bénéfice clinique à partir des mécanismes d'action des traitements a été pris à défaut à de très nombreuses reprises

Une petite histoire ... Après infarctus, l'existence d'extra systoles ventriculaires augmente le risque de mort subite Les antiarythmiques de classe 1 suppriment les ESV A partir de ces donnés, ces traitements ont été prescrits pour prévenir la mort subite... sans essais sur critères cliniques ...

CAST (1991) DC / n mortalité groupe AA 39 / 432 9% groupe contrôle 18 / 423 4% RR=2.13, p<0.05 80 000 DC induits par le traitement aux USA plus que la guerre du Vietnam (Moore)

Antiarythmiques en post infarctus Démontré Extrasystoles ventriculaires Mort subite Démontré Spéculatif non vérifié dans la confrontation à la réalité Flécaïnide

Justification des essais cliniques Évaluation thérapeutique a pour objectif d'apporter la preuve scientifique de l'efficacité clinique des traitements But : adopter les traitements sur la base de faits avérés et non pas sur des raisonnements théoriques basés sur leur mécanisme d'action Confrontation à la réalité des hypothèses thérapeutiques

Exemple : hypertension L'hypertension augment le risque cardiovasculaire Objectif thérapeutique : prévenir les accidents cardiovasculaires et non pas baisser la pression artérielle Démonstration de l'efficacité clinique essai de mortalité ou de morbi-mortalité

1.2. Argumenter les principes méthodologiques Essai contrôlé randomisé en double aveugle

Première idée Efficacité du traitement ? 1000 patients hypertendus Traitement durant 5 ans 6 décès Efficacité du traitement ?

Exemple Ulcère gastro-duodénal Complexes ferro-sodiques Série de cas consécutifs : 50% de guérison des poussées ulcéreuses à 3sem Groupe placebo des anti H2 dans l'ulcère : 50% de guérison spontané Importance de la prise en compte de l'évolution spontanée de la maladie

Critère de jugement mortalité à 5 ans Essai comparatif Critère de jugement mortalité à 5 ans Pas de traitement 10 % Différence = effet du traitement Traitement étudié 12 %

Biais La différences entre les groupes est due à un autre facteur que le traitement Patients peu hypertendus Groupe traité 10% Patients sévèrement hypertendus Groupe contrôle 12%

Groupes comparables Groupes identiques même type de patients même stade de la maladie, etc. qui ne diffèrent que par le traitement appliqué Si, à la fin, il existe une différence, celle-ci n’est due qu’au traitement Grp T Grp C Traitement

Constitution des groupes La répartition ne doit dépendre ni du patient ni de la maladie ni du médecin ni du médicament Par tirage au sort Allocation aléatoire, randomisation Assure, qu'en moyenne, les deux groupes seront strictement comparables

Mauvais groupes contrôles Contrôles historiques par exemple, patients traités l'année dernière ces patients ne sont pas comparables à ceux traiter actuellement Contrôle géographique patients d'un autre service

Importance de la randomisation Neuro-stimulation transcutanée (Carroll, 1996) Études non randomisées : 17 études positives sur 19 (89%) Essais randomisés 2 positifs parmi 17 (12%)

Exemple : bêta-carotène et mortalité cardiovasculaire

Maintien de la comparabilité Grp T Suivi Trt concomitant Évaluation du critère Grp C Les deux groupes doivent être suivis de la même façon évalués de façon objective double aveugle et placebo pas de perdus de vue

Double insu - simple insu - ouvert ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la nature réelle du traitement évaluation du critère de jugement en aveugle double aveugle Simple insu l'investigateur connaît le traitement, pas le patient simple aveugle Ouvert le traitement est connu de tous p.e. : chirurgie vs traitement médicamenteux

Double insu En ouvert ou en simple insu, il est possible d'identifier les patients du groupe traité avec le traitement étudié et ceux du groupe contrôle. En double insu, les patients ne peuvent se distinguer en fonction de leur appartenance à un groupe ou un autre.

Danger de l'absence d'aveugle CAPP hypertension, captopril vs traitement standard par diurétique ou bêta-bloquants 10 985 patients suivis en moyenne 6,1 ans PA initiale : 166.6/103.6 vs 163.3/101.2 mm Hg, p<0·0001 Amiodarone prophylactique méta-analyse 19 essais (4 en ouvert) effet sur la mortalité totale DA 0.96 (0.84-1.10) ouvert 0.64 (0.50-0.82) p het = 0.006

Données manquantes et perdus de vue Biais d'attrition

Analyse en intention de traiter Tous les patients sont analysés dans le groupe où ils ont été randomisé qu'ils aient ou non reçus le traitement de l'étude quel que soit la nature du traitement reçu Deux intérêts Être représentatif de la réalité Éviter les biais Analyse per-protocole ne porte que sur les patients qui ont été traités comme le prévoyait le protocole risque de biais +++

Coronary Drug Projet Résultats Ttt hypocholestérolémiant vs placebo mortalité à 5 ans de patients atteints de coronaropathies. Résultats groupe hypocholestérolémiant 20% vs 21% (Placebo) observants traitement 15% vs placebo 21% p<0.05 mais chez les observants du groupe placebo M=15%

Exemple chirurgie vs traitement médical sténoses carotidiennes bilatérale. critère de jugement : AVC, AIT, et décès. Exclusion de 16 patients qui avaient présentées un AVC ou qui étaient décédés avant de sortir de l’hôpital.

Les différents biais - récapitulatif Biais de sélection différence dans le pronostic de base des patients Biais de réalisation différence dans le suivi et les soins appliqués aux patients Biais d'évaluation (de mesure) différence dans l'évaluation du critère de jugement Biais d'attrition différence au niveau des "sorties" d'étude

Essai contrôlé randomisé en double aveugle Biais d'attrition ITT Grp T Critère Groupe comparable Randomisation Maintient de la comparabilité Grp C Critère Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation Randomisation Double aveugle

2. Analyser un essai clinique

Trois axes la validité interne la cohérence externe est-ce que le résultat est réel ? et est-il non biaisé ? la cohérence externe est-ce que ce résultat est concordant avec les autres connaissances sur le sujet ? la pertinence clinique et sa représentativité ce résultat représente-t-il un bénéfice intéressant en pratique et est-il extrapolable à mes patients ?

2.1. Validité interne le résultat est très probablement réel il est statistiquement significatif obtenu sur le critère de jugement principal il est méthodologiquement valide (hypothèse formulée a priori) il n'a pas été obtenu par une analyse en sous groupes le résultat est sûr (exempt de biais), le plan d’expérience choisi évite les biais et l’étude a été correctement réalisée

2.1.1. Test statistique : interprétation Il est peu probable que la différence observée soit due au hasard Différence significative la probabilité que la différence observée soit due au hasard est forte Différence non significative p>5% Test Différence observée p<5%

Application à l’essai thérapeutique L’essai clinique est utilisé pour montrer l’effet d’un traitement Risque alpha : considérer comme efficace un traitement qui ne l’est pas Risque bêta : ne pas conclure alors que le traitement est efficace Puissance : montrer l’efficacité d’un traitement réellement efficace

Différence non significative Absence réelle d'effet Résultat non significatif ? Manque de puissance Impossible de conclure Ne prouve pas qu'il n'y a pas d'effet

2.1.2 Critère de jugement principal Décès de toute cause Décès cardiovasculaire Mort subite Infarctus Accident vasculaire cérébraux Chirurgie Critère principal Décès de toute cause Critères secondaires Décès cardiovasculaire Mort subite Infarctus Accident vasculaire cérébraux Chirurgie Risque de conclure à tort à l ’efficacité du traitement = 5% Définition a priori d ’un critère principal Un seul test statistique Pas de définition de critère principal Risque de conclure à tort à l ’efficacité du traitement = 30% 7 tests statistiques

Répétition des tests Conclusion basée non pas sur un seul test mais sur plusieurs Conclusion à un effet à partir du moment où il existe au moins un test significatif Le risque a de la conclusion est bien supérieure à 5% Inflation du risque alpha

Comparaisons multiples Aux dés, la probabilité d ’obtenir un six est plus forte avec 3 dés qu ’avec un seul Test 1 Risque de conclure à tort à une différence = 5% Test 2 Risque de conclure à tort à une différence = 5% Test 3 Risque de conclure à tort à une différence = 5% Test 4 Risque de conclure à tort à une différence = 5% n risque global 2 0.10 3 0.13 5 0.23 10 0.40 Globalement, le risque de conclure à tort à une différence lors de ces 4 comparaisons est bien plus important que 5%. Inflation du risque alpha

2.2.3 Essai de confirmation Formulation a priori d'une hypothèse objectif de l'essai Démarche hypothético-déductive confrontation à la réalité d'une hypothèse par une expérience conçue spécialement pour cela Valeur méthodologique (épistémologique) du résultat

Essai exploratoire Pas d'hypothèse préalablement fixé Grand nombre de comparaison possible inflation du risque alpha Epistémologiquement non valide induction observation d'un fait particulier --> loi générale Pêche à la ligne Sert à générer de nouvelles hypothèses

Hypothèse post hoc Formulée d'après les résultats Vérifiée sur les mêmes données Situation tautologique

2.2.4 Analyse en sous-groupes Essai 0.92 NS 1 Age<75 0.92 NS 2 Age>75 0.95 NS 3 Hommes 0.92 NS 4 Femmes 0.99 NS 5 Antécédents d'infarctus 0.87 NS 6 Pas d'antécédents d'infarctus 1.03 NS 7 Prise d'aspirine 0.78 p<0.05 8 Pas d'aspirine 1.09 NS

Analyses en sous groupes De nature exploratoire Ne donne pas de démonstration Suggèrent des variations d'efficacité

2.2. Cohérence externe le résultat est confirmé par les autres résultats du domaine et qu’il est cohérent avec les connaissances fondamentales (biologiques, épidémiologiques),

Exemple Angioplastie dans l'angor instable FRISC 2 TIMI 3 VANQUISH publié en 2000 réduction significative de mortalité TIMI 3 essai non concluant (différence non significative) VANQUISH augmentation significative de mortalité Nécessité d'interpréter globalement tous les essais du domaine, c'est à dire de faire une synthèse

Synthèse de résultats d'essais thérapeutiques Revue de la littérature pas de méthode, subjectif correspond parfois à une simple opinion argumentée discursif Méta-analyse ou revue systématique méthodologie rigoureuse : reproductible méthode statistique : quantification de l'effet traitement

Sélection en fonction des résultats Limite des revues générales non systématiques Exemple Hypocholestérolémiants (Ravnskov, BMJ 1992) Nombre de citations par an résultats favorables (n=14) 40 résultats non favorables (n=10) 7.4 2 essais publiés dans le JAMA année post publication 1er 2ème 3éme 4éme LRC, favorable 109 121 202 180 Miettinen, non favorable 6 5 3

Différence significative Différence non-significative Biais de publication Les essais positifs sont plus facilement publiés que les négatifs Différence significative Différence non-significative Publication

Biais de publication Un essai peut être positif à tort (risque alpha) Exemple d'un traitement sans efficacité Risque alpha = 5% Essais réalisés Essais publiés E. positifs 5 5 E. négatifs 95 0 Méta-analyse négative Méta-analyse positive !

Définition de la méta-analyse Synthèse Exhaustive arguments en faveur et en défaveur de l'hypothèse Quantifiée prise en compte des problèmes statistiques meilleure estimation possible de la taille de l'effet étant donnée la totalité de l’information disponible Basée sur des résultats non biaisés Reproductible : méthodologie

2.3. Pertinence clinique L'efficacité est suffisamment importante pour être cliniquement pertinente le critère de jugement est pertinent cliniquement et correspond à l’objectif thérapeutique du traitement, la taille de l'effet est cliniquement pertinent la balance bénéfice-risque est favorable le résultat a été obtenu sur des patients représentatifs de ceux vus en pratique

Critère clinique - critère intermédiaire Hypertension Objectif thérapeutique Prévenir les accidents cardiovasculaires Critère clinique accidents cardiovasculaires pression artérielle = critère intermédiaire

Pertinence de la taille Essai DAIS : effet du fénofibrate sur la progression des plaques d'athérosclérose coronarien chez le diabétique fénofibrate vs placebo 731 hommes et femmes suivi 3 ans Résultat ralentissement de la progression des plaques le traitement a réduit de 0.04 mm la diminution du diamètre moyen sur 3 ans (p=0.028) Quid des événements cliniques ? Lancet 2001

Pertinence de l'outil de mesure Artériopathie des membres inférieurs Mesure du périmètre de marche augmentation significative de 20 m quel est le service médical rendu au patient ? Quel intérêt de passer de 200m à 220m Fréquence du succès fréquence des patients retrouvant sous traitement un périmètre de marche de 500m

3. Aide mémoire Le résultat est-il valide ? Existe-t-il un groupe contrôle Randomisation Est ce que tout les sujets inclus sont pris en compte dans l'analyse ? Est-ce que les groupes étaient initialement comparable L'essai a-t-il été réalisé en double aveugle ? A part les traitement étudié, les deux groupes ont-ils été géré de façon identique

Aide mémoire - 2 Le résultat est-il réel ? Différence significative Absence d'inflation du risque alpha par répétition des tests Critère de jugement principal pas d'analyse en sous groupe L'hypothèse formulée a priori Le résultat est-il cohérent avec les autres connaissances ?

Aide mémoire - 3 Le résultat est-il pertinent quelle est la taille de l'efficacité l'efficacité est-elle connu avec suffisamment de précision le critère de jugement est-il pertinent les patients sont-ils représentatifs des patients vu en pratique la balance bénéfice risque est-elle favorable ?

Liens Internet www.spc.univ-lyon1.fr/lecture-critique www.spc.univ-lyon1.fr/user/mcu/polycop http://www.cche.net/CHE/home.asp http://www.bmj.com/collections/read.shtml How to read a paper