NAFLD Épidémiologie Physiopathologie Clinique et circonstances diagnostiques Diagnostic: Biologique anatomopathologique Stéatose ou stéatohépatite ? Stéatose alcoolique ou non alcoolique ? Evolution pronostic Perspectives thérapeutiques

Définitions, histoire, épidémiologie NAFLD: non alcoholic fatty liver disease Steatosis: prévalence USA 20-30% Nash: non alcoholic steato-hepatitis : 2-3% Cirrhosis Westwater et Fainer Gastroenterology 1958 Adler et Schaffner Am J Med 1979

NAFLD épidémiologie L’obésité et la stéatose : deux fléaux épidémiologiques dans le Minnesota (1) Analyse des données issues des 4 884 573 patients vus à la Mayo Clinic entre 1992 et 2004 : 10 000 patients avec une NASH Évolution de la prévalence de l’obésité Évolution de la prévalence de la stéatose 1992 1996 2000 2004 2006 1 000 2 000 3 000 4 000 5 000 6 000 7 000 Nombre de cas Femmes Hommes Nombre de cas 1992 1996 2000 2004 2006 1 000 2 000 3 000 4 000 5 000 6 000 7 000 Femmes Hommes Commentaires voir diapositive suivante AASLD 2005 – D’après P.C. de Groen et al., Rochester, États-Unis, abstract 1088 actualisé

NAFLD: épidémiologie L’obésité et la stéatose : deux fléaux épidémiologiques dans le Minnesota (2) Prévalence du CHC chez les patients ayant une IMC > 30 et/ou une NASH 35 Femmes Hommes 30 25 Nombre de cas 20 15 10 5 Le centre de la Mayo Clinic a analysé sa base de données des malades admis de 1992 à 2004. 4 884 573 patients admis pendant cette période ont été analysés, dont 10 000 étaient codés avec un diagnostic de NASH. Cette étude confirme le poids épidémiologique de l’obésité et de la stéatose hépatique non alcoolique. Elle observe une augmentation majeure du nombre de CHC liée à la stéatose hépatique non alcoolique. Il est vraisemblable que cet accroissement du nombre de CHC est observé principalement chez ceux ayant développé une cirrhose. 1992 1996 2000 2004 2006 Cette étude confirme que la stéatose est un véritable fléau épidémiologique aux États-Unis et qu’elle est responsable d’une augmentation très importante du nombre de CHC AASLD 2005 – D’après P.C. de Groen et al., Rochester, États-Unis, abstract 1088 actualisé

De base présence de stéatose + facteur(s) associé(s) mécanismes De base présence de stéatose + facteur(s) associé(s) Stress oxydatif: Augmentation des marqueurs de stress oxydatif ( 3-nitrotyrosinedans le foie, thioredoxine dans le sérum) chez Nash, augmentation du CYP2E1 chez l’obèse Dysfonction mitochondriale: Les produits de la peroxydation des lipides altèrent le fonctionnement mitochondrial; le TNF interagit avec la fonction mitochondriale, constatation d’anomalies morphologiques et fonctionnelles Anomalies des cytokines: Augmentation du TNF et IL-8 Diminution de l’adiponectine Leptine: diminuée dans les lipodystrophies, augmentée dans le Nash parallèlement à la gravité de la stéatose: résistance hépatique à la leptine? Adiponectine: abaissée parallèlement aux stocks de graisse intra-hépatique, à la gravité de l’inflammation

Adiponectine et TNF-α Hui JM Hepatology 2004

Adiponectine et TNF-α Hui JM Hepatology 2004

Insulino-résistance 3 possibilités L’insulino-résistance Résistance à l’insuline=> Stéatose et Nash Stéatose hépatique=> insulino-résistance Facteur commun => insulino-résistance et stéatose L’insulino-résistance favorise l’accumulation des Acides gras libres dans le foie et prédispose au stress oxydatif en stimulant les peroxydases microsomales. Favorise la lipolyse périphérique et l’apport au foie des acides gras Diminue la β oxydation hépatique des acides gras

Causes d’insulino-résistance: ↑ SOCS: direct ou via SREBP-1c ↑ Fatty Acyl CoA direct via PKcθ ou via NFκB Protein kinase c θ SOCS=suppressors of cytokine signalling SREBP-1c: sterol regulatory element binding protein-1c IRS= insulin receptor substrates C.Z. Larter J Hepatol 2006

Homéostasie lipidique hépatique PPARα= peroxisome proliferator-activated receptor- α AMPK= cyclic-AMP dependent protein kinase LXR= liver x receptor Homéostasie lipidique hépatique TZD C.Z. Larter J Hepatol 2006 SREBP-1c: sterol regulatory element binding protein-1c ChREBP-1c: carbohydrate regulatory element binding protein-1c

Sensibilité à l’insuline Foie Normal stéatose stéatohépatite insulinorésistance ? 15% cirrhose Hémorragie/Ascite Insuffisance hépatique CHC

NAFLD: contexte clinique Explique 70 à 80% des élévations inexpliquées des transaminases 80% des patients avec syndrome métabolique dont les critères diagnostiques sont présence de 2 ou plus critères: obésité abdominale: TH>102 ho, 88 fe triglycérides >2,50g/l HDL < 40mg/dl ho, 50 mg/dl fe TA > 130/85 glycémie à jeun > 1,10g/l trouvé dans 3 circonstances: symptomes atypiques bilan systématique suivi de traitement hypocholestérolémiant

NAFLD: clinique S. Ramesh,AJ Sanyal J. Hepatol 2005

NAFLD: biologie S. Ramesh,AJ Sanyal J. Hepatol 2005

NAFLD: diagnostic Diagnostic de la stéatose gold standard = biopsie méthodes non invasives oui mais pas de différenciation: stéatose- stéato-hépatite échographie: hyperéchogènicité et flou périvasculaire VPP=62 scanner: atténuation >10 uH sans contraste > 20uH avec contraste du foie/rate VPP=76 Diagnostic entre stéatose et stéatohépatite Diagnostic du caractère non alcoolique consommation alcoolique: 40g/s AST/ALT >2 :suggère alcool AST/ALT<1 :suggère non alcool Éliminer les causes secondaires

Diagnostic: stéatose et NASH p n=64 N=76 Age 42 53 <0,0001 BMI (median) 25,9 29,4 HTA % 9 29 <0,003 Insuline (μuI/l) 10 18 0,001 Glucose(mmol/l 5,5 6,5 0,0005 Triglycerids(mmol/l) 1,4 1,8 0,01 Ferritine (ng/ml) 236 470 <0,001 Prédicteurs indépendants de Nash: Age, BMI, Homa, Triglycérides Ratziu EASL 2006

Lésions d’intérêt diagnostique Stéatose nue stéatohépatite NAFLD: histologie stéatose Lésions d’intérêt diagnostique Stéatose nue stéatohépatite Ballonisation et/ou nécrose intra lobulaire Lésions d’intérêt pronostique: Fibrose périsinusoïdale, fibrose en pont ou portale

NAFLD: histologie, NASH score Ballonisation 2+ Stéatose nue Ballonisation 1+ Kleiner Hepatology 2005

Importance pronostique du diagnostic de Stéatose non alcoolique Un facteur de risque précoce d’athérosclérose Étude autopsique de 817 enfants (2-19 ans) décédés de causes non médicales (accidents, homicides, suicides) dans le comté de San Diego de 1993 à 2003 Analyse de l’histologie hépatique et recherche d’athérosclérose (aorte et coronaire) Athérosclérose 25 Foie normal 20 15 Stéatose Pourcentage 10 Une étude récente a montré l’existence d’une surmortalité chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique. Les trois premières causes de mortalité dans cette étude, étaient dans l’ordre, la survenue d’un cancer (28 %), une cardiopathie ischémique (25 %) et une atteinte hépatique (11 %) [Adams et al. Gastroenterology 2005;129:113-21]. Cette étude a repris toutes les autopsies réalisées dans le comté de San Diego entre 1993 et 2003 chez des enfants âgés de 2 à 19 ans décédés de causes non médicales. La stéatose hépatique (si stéatose macro-vésiculaire  5 %) et l’athérosclérose (aucune ; minime : atteinte limitée à l’aorte ; modérée : plaques coronariennes ; sévère : sténoses coronariennes) étaient analysées. La répartition ethnique dans cette population était identique à celle de la population de même âge de l’ensemble du comté. En conclusion, la stéatose hépatique non alcoolique pourrait être un facteur de risque d’athérosclérose, indépendant La prévalence de la stéatose hépatique dans la population hépatique était de 15 %. La prévalence de l’athérosclérose était significativement plus fréquente en cas de stéatose (p < 0,001, odds-ratio = 1,8), et il existait une association entre la stéatose hépatique et le degré d’athérosclérose (voir figure). En revanche, même s’il existait une association entre la stéatose hépatique et l’indice de masse corporelle (IMC), l’IMC n’était pas un facteur indépendant associé à l’athérosclérose. Limites de cette étude → certains éléments n’étaient pas disponibles, comme l’insulinorésistance ou les dyslipidémies. Aucun renseignement n’était donné concernant le risque d’athérosclérose en fonction du degré de stéatose. En conclusion, la stéatose hépatique non alcoolique pourrait être un facteur de risque d’athérosclérose, indépendant de l’obésité, débutant très tôt dans la vie et donc devant être prise en charge précocement. 5 Minime Modérée Sévère La stéatose hépatique est un facteur de risque précoce d’athérosclérose indépendant de l’obésité AASLD 2005 – D’après J.B. Schwimmer et al., San Diego, États-Unis, abstract 1053 actualisé

Importance pronostique du diagnostic de Stéatose non alcoolique La stéatose : facteur prédictif de mortalité chez les diabétiques Variables prédictives indépendantes de la mortalité chez les diabétiques Caractéristiques cliniques des patients % * p < 0,05 * 80 * * 70 63 59 54 57 Variable RR IC95 p Âge 50-60 ans 2,49 0,95-6,55 0,06 Âge 60-70* ans 8,11 3,40-19,33 < 0,0001 Âge > 70 ans 17,78 7,39-42,79 Sexe masculin 1,28 0,84-1,92 0,2 Stéatose 1,63 1,04-2,56 0,03 45 * 34 40 32 Âge (ans) Femmes (%) IMC (kg/m²) Obèses (%) L. Adams et al. ont suivi pendant approximativement 10,9 ans des diabétiques et comparé leur évolution selon qu’ils développaient ou non une stéatose non alcoolique. Le diagnostic de diabète était fondé sur une glycémie ≥ 1,26 g/l. Le diagnostic de stéatose était porté en moyenne 0,9 an après le diagnostic de diabète. Les patients avec stéatose étaient plus jeunes, plus fréquemment des femmes et plus souvent obèses. Chez les diabétiques, cette étude démontre que la stéatose est associée à une mortalité plus élevée. Diabète + stéatose Diabète sans stéatose Étude de cohorte de 337 patients diabétiques * pour le groupe de référence : âge > 50 ans La stéatose est un facteur prédictif indépendant de mortalité chez les diabétiques AASLD 2005 – D’après L. Adams et al., Rochester, États-Unis, abstract 1061 actualisé

NAFLD secondaire Médicaments: Lipodystrophie NPT corticoïdes tamoxifène amiodarone Diltiazem inhibiteurs des protéases Lipodystrophie NPT grêle court, bypass jejuno-iléal pullulation microbienne du grêle maladies inflammatoires chroniques ( PR, Lupus…) Toxiques environnementaux ( pétrochimie…) Cave J. Nutr. Biochem. 2007

Pronostic de la stéatose non alcoolique vs alcoolique Suivi longitudinal de la stéatose pure Analyse rétrospective d’une cohorte de 547 patients chez qui a été retrouvée à la PBH une stéatose sans inflammation et sans fibrose (1976-1987) Survie en fonction du sexe et du type de stéatose Probabilité de développer une cirrhose pendant le suivi % Femme, stéatose alcoolique 1,0 22 % Homme, stéatose alcoolique 20 Femme, stéatose non alcoolique Probabilité de survie 0,5 Homme, stéatose non alcoolique 10 Voir commentaires diapositive suivante 1,2 % Pourcentage de cirrhose 40 50 60 70 80 90 100 Stéatose alcoolique Âge du décès Stéatose non alcoolique AASLD 2005 – D’après S Dam-Larsen et al., Copenhague, Danemark, abstract 1051 actualisé

Pronostic: Survie à long termeNAFLD n=129 avec élévation inexpliquée des ALT suivi: 13,7 ans Ekstedt Hepatology 2006 mortalité liée au foie: 2,8% vs 0,2%, mortalité CV 15,5% vs 7,5%

Treatment Mechanism of action Diet ↑ Insulin sensitivity ↑ Adiponectin Reversal of thyroid hormone deficiency? Physical exercise ↑ GH GH Replacement/integration in cases with overt/sub-clinical deficiency Improved body composition Thyroid hormones ↓ Metabolic efficiency Sex steroids Estrogens Modulation of GH secretion/action ↑ Insulin secretion Correction of metabolic syndrome in aromatase-deficient man GLP-1 receptor agonists ↑ Beta-cell trophism Up-regulation of plasma adiponectin/adiponectin receptors adiponectin receptors agonists Leptin Replacement/integration in lipodistrophy Tissue-selective antagonists of glucocorticoid receptors and synthesis Inhibitors of renin–angiotensin–aldosterone system ↓ TNF-α

Traitement Réduction pondérale, exercice physique Chirurgie bariatrique Glitazone? Autres…

Rosiglitazone : une option d’avenir ?(1) Lésions histologiques à J0 NASH: traitement Rosiglitazone : une option d’avenir ?(1) Étude randomisée, prospective, monocentrique en double aveugle comparant rosiglitazone 8 mg/j (n = 32) versus placebo (n = 31) pendant un an et un suivi supplémentaire de 4 mois Une biopsie a été réalisée avant et en fin de traitement Lésions histologiques à J0 Rosiglitazone (n = 32) Placebo (n = 31) Taille de la biopsie(mm) 25 20 Stéatose > 20 % (%) 32 (100 %) 31 (100 %) Ballonisation (%) 19 (59 %) 19 (61 %) Nécrose lobulaire (%) 28 (87 %) 26 (84 % ) Score de NASH (médiane) 4 3 Critères d’inclusion : diagnostic de NASH, stéatose ≥ 20 % et ALAT ≥ N sur au moins trois dosages dans l’année précédant l’inclusion. Le critère de jugement principal était la disparition ou la diminution de la stéatose d’au moins 30 %. Les critères secondaires étaient la normalisation du taux d’ALAT et l'amélioration de l’activité et de la fibrose. AASLD 2006 – D’après V. Ratziu et al., Paris, abstract 34 actualisé

Rosiglitazone : une option d’avenir ?(2) Données individuelles NASH : traitement Rosiglitazone : une option d’avenir ?(2) ↓ de stéatose  30 % Données individuelles Rosiglitazone Placebo 50 47 % 60 40 40 20 30 Delta stéatose fin de traitement (%) p < 0,015 Patients (%) 20 - 20 16 % Commentaires : voir diapositive précédente. - 40 10 - 60 15/32 5/31 p = 0,02 - 80 Rosiglitazone Placebo Réduction stéatose (%) - 20 % - 5 % AASLD 2006 – D’après V. Ratziu et al., Paris, abstract 34 actualisé

Rosiglitazone : une option d’avenir ? (3) NASH : traitement Rosiglitazone : une option d’avenir ? (3) Évolution biologique sous traitement Normalisation ALAT à M12 Évolution des ALAT À l’inclusion EOT EOF % x ALAT à l’inclusion 38 % 40 1,2 Placebo 1 30 0,8 p = 0,005 20 0,6 RSG Commentaires : voir diapositive 64. 0,4 7 % 10 0,2 12/32 2/31 M0 M4 M8 M12 M16 Rosiglitazone Placebo EOT : end of treatment EOF : end of follow-up AASLD 2006 – D’après V. Ratziu et al., Paris, abstract 34 actualisé

Rosiglitazone : une option d’avenir (4) NASH : traitement Rosiglitazone : une option d’avenir (4) Analyse multivariée : facteurs prédictifs de réponse r OR [IC95] p Rosiglitazone versus placebo 1,91 6,7 [1,5-31] < 0,015 Diabète - 2,4 0,09 [0,01-0,6] < 0,01 Stéatose: 20-33 %, 33-66 %, > 66 % 1,74 ND < 0,001 Commentaires : voir diapositive précédente. La rosiglitazone, agoniste PPARγ, diminue la stéatose et les transaminases sans qu’il soit observé de toxicité hépatique et en dépit d’une augmentation moyenne significative de poids de 1,5 kg Des études évaluant une durée de traitement de plus d’un an sur un plus grand nombre de patients sont nécessaires AASLD 2006 – D’après V. Ratziu et al., Paris, abstract 34 actualisé

Évolution 5 ans après chirurgie NASH : traitement Le bénéfice à long terme de la chirurgie bariatrique est corrélé à l’insulinorésistance (1) Suivi au long cours d’une cohorte de 108 malades avec une obésité morbide(IMC > 40 kg/m²) traités par chirurgie bariatrique Évolution 5 ans après chirurgie Variables Évolution de 0 à 5 ans p IMC (kg/m²) ↓ 12,4 ± 6,8 < 0,0001 Index d’insulinorésistance ↓ 0,19 ± 0,42 0,0003 Stéatose (en %) ↓ 27 % ± 30 % Pourcentage de patients avec stéatose sévère ↓ 42,4 % à 15 % 0,03 TG (g/l) ↓ 0,53 ± 0,74 g/l Cholestérol (g/l) ↓ 0,26 ± 0,41 g/l Fibrose (Metavir) ↑ 0,35 ± 0,55 NS Chez les malades obèses morbides (MOM), le rôle de l’insulinorésistance sur l’évolution de la stéatose à un an a été récemment démontré. Cependant, on ne dispose d’aucune information à long terme sur l’évolution des lésions et leur relation avec l’insulinorésistance. Par ailleurs, il avait été décrit chez les patients opérés par shunt jéjuno-iléal, technique qui a été abandonnée, une aggravation des lésions de NASH et un développement de cirrhose. En conséquence, il est important de suivre sur une longue période l’évolution hépatique des patients opérés au moyen des nouvelles techniques de chirurgie bariatrique (shunt bilio-intestinal, gastric bypass ou anneau gastrique). AASLD 2006 – D’après A. Hollebecque et al., Lille, abstract188 actualisé

Index d’insulinorésistance NASH : traitement Le bénéfice à long terme de la chirurgie bariatrique est corrélé à l’insulinorésistance (2) Index d’insulinorésistance Stéatose (en %) 60 p < 0,0001 p < 0,0003 3,4 50 3,2 3,1 40 42,9 3 30 2,74 2,85 2,8 20 16 16,8 10 2,6 p = NS p = NS Commentaires : voir diapositive précédente. 2,4 Préopératoire 1 an 5 ans Préopératoire 1 an 5 ans La chirurgie bariatrique est un traitement efficace de l’obésité sévère dont le bénéfice persiste à 5 ans. L’insulinorésistance tient un rôle prépondérant dans la pathogénie de la stéatose et son évolution à long terme Aucune aggravation de la fibrose et aucune cirrhose n’ont été observées AASLD 2006 – D’après A. Hollebecque et al., Lille, abstract188 actualisé