DANS L’ISCHEMIE MYOCARDIQUE THESE APPORT DE L’IMAGERIE FONCTIONNELLE A L’ETUDE DES COUPLAGES ENTRE LA PERFUSION, LE METABOLISME GLUCIDIQUE ET LA FONCTION CONTRACTILE DANS L’ISCHEMIE MYOCARDIQUE PAR ALEJANDRO N. MAZZADI DIRECTEUR DE THESE MARC F. JANIER

« Inadaptation entre l’apport d’oxygène et les besoins tissulaires » Perfusion Métabolisme Fonction contractile Ischémie myocardique « Inadaptation entre l’apport d’oxygène et les besoins tissulaires » Cascade ischémique Nécrose Souffrance Ischémique

t t t t ? t t t t t t t Hypertrophie dégénérative Territoires « remotes » Hypertrophie compensatoire t Hyperkinesis Precond. t Territoire à risque t t ? Hibernation fonctionnelle t t Sidération Hibernation structurelle t Myocarde endommagé Nécrose non-transmurale t t Myocarde endommagé Nécrose non-transmurale Nécrose transmurale t t

Détection de régions hibernants (« mismatch », flèche rouge), de régions sévèrement nécrotiques (flèche bleue) et des régions normales ou légèrement nécrotiques (flèche verte).

IRM avec marquage tissulaire (« tagging ») Cine-IRM IRM avec marquage tissulaire (« tagging ») Le motif géométrique imposé sur la séquence cine-IRM persiste et se déforme au cours du cycle cardiaque.

Etudes sur le couplage entre la perfusion, le métabolisme glucidique et la fonction contractile chez des patients coronariens 1ère étude 2ème étude 3ème étude Mét. Gluc. (18FDG) Perf. (h215O) Mét. Gluc. (18FDG) Perf. (h215O) TEP TEP Fonction Contract. Intramyoc Fonction Contract. Intramyoc IRM de tatouage IRM de « tatouage » Repos-Dipyridamole Repos-Dobutamine Repos Avant revascularisation Après revascularisation

Myocardial perfusion and glucose uptake coupling in CAD patients Mazzadi A, Croisille P, Fol S, Ovize M, Comar D, André-Fouët X, Janier M. Int. J. Cardiovasc. Imaging, 19 (5): 389-99, 2003. Objectif: évaluer si les relations au repos entre les valeurs régionales de perfusion et de métabolisme glucidique myocardique chez un patient coronarien permettent de séparer des patients dont le myocarde présente différentes caractéristiques physiopathologiques. 23 patients coronariens – coronarographie Protocole Métabolisme glucidique TEP: série 18FDG - clamp hyperins. euglyc. Perfusion TEP: série H215O (repos - dipyridamole) Analyse des images AFSIM appliqué à la série H215O-TEP 2-4 ROIs contrôle (coronaro, perf)  %H215O et %18FDG 6-8 ROIs par coupe transaxiale  ensemble du VG Mismatch (MM, hibernation)  %18FDG/%H215O >1.2 Souffrance ischémique Défauts de perfusion sous stimulation hyperhémique (RSD)  %H215O au repos - %H215O sous dip ≥ 15%

Importante variabilité interindividuelle Bonne corrélation Absence de corrélation Corrélation modérée La relation entre la perfusion et le métabolisme glucidique présente une Importante variabilité interindividuelle

PERF≤55% GLUC≥55% UNCO: perfusion et métab. glucid. conservées 18% 11% 4% 29% 22% 5% UNCO: perfusion et métab. glucid. conservées 55% %18FDG CORR 55% %18FDG SEMI %18FDG UNCO %H215O

14%  Plus de nécrose chez CORR Plus d’hibernation chez UNCO CORR SEMI UNCO (n =137) (n = 139) (n = 123) M 88%  76%  53%  MM 12%  24%  47%  RSD 6%  25% = MM+RSD 1% = 2% = 14%  Plus de nécrose chez CORR Plus d’hibernation chez UNCO Pas de RSD chez CORR (territoires « match » sans RSD) Hibernation associée à RSD seulement chez UNCO

La réponse hyperhémique des différents PET-patterns CONCLUSIONS La relation au repos entre la perfusion et le métabolisme glucidique de l’ensemble de régions myocardiques permet de séparer des patients présentant différentes proportions de « PET-patterns », différentes gammes de perfusion et métabolisme glucidique régionales, et une réponse hyperhémique caractéristique. La réponse hyperhémique des différents PET-patterns est dépendante de l’état de préservation de la perfusion et le métabolisme glucidique sur l’ensemble des territoires myocardiques.

Dobutamine-tagged MRI for inotropic reserve assessment in severe CAD: relationship with PET findings A. Mazzadi; B. Brossier; E. Mac Fadden; D. Revel; M. Janier; P. Croisille. En revision dans Am. J. of Physiol. (août 2003). Objectif: évaluer si la présence de réserve inotropique intramyocardique est en relation avec la perfusion régionale. 18 patients coronariens sévères (FE: 26±10%) – coronarographie Protocole Métabolisme glucidique TEP: série 18FDG - clamp hyperins. euglyc. Perfusion TEP: série H215O (au repos) Fonction contractile: IRM « tagging » (repos – 10µg/kg/min dobutamine) Analyse des images AFSIM appliqué à la série H215O-TEP 3 coupes petit-axe  12 ROIs par coupe Raccourcissement circonférentiel (Ecc; %)  milieu de la paroi myocardique 2-3 ROIs contrôle (coronaro; perf. Absolue; Ecc) 4 PET-patterns: normal, match viable, infarcted, mismatch viable Réserve inotropique: Ecc dobut – Ecc repos ≥ 2%

VG: 3 coupes petit-axe (a) 12 ROIs par coupe 36 ROIs par patient ROI Ecc au repos (b) Ecc sous dobut Perfusion au repos (d) Mét. gluc. au repos (c)

Régions control  Perfusion absolue = 0.98 ± 0.24 ml.g-1.min-1 Ecc (%) Control n=41 Normal n=175 Match Viable n=159 Infarcted n=146 Mismatch Viable n=136 18 patients – 616 régions Régions control  Perfusion absolue = 0.98 ± 0.24 ml.g-1.min-1

La fonction contractile intramyocardique MM Ecc au repos (%) r=0.95 % H215O La fonction contractile intramyocardique est couplée à la perfusion et le métabolisme glucidique régional B MM Ecc au repos (%) r=0.96 % 18FDG

La présence de Réserve Inotropique intramyocardique n’est pas en relation avec la perfusion régionale. En revanche, l’amplitude de la réserve inotropique l’est probablement.

la Réserve Inotropique est-elle dépendante Ecc au repos (%) Hyperkinétiques Normokinétiques Hypokinétiques Normal Match Viable Infarcted Mismatch Viable Etant donné un même niveau de perfusion (ou PET-pattern): la Réserve Inotropique est-elle dépendante de la fonction contractile intramyocardique au repos ?

Sauf dans les régions MM, la présence de Réserve Inotropique 2 = 7.28 P = 0.03 2 = 8.68 P =0.01 2 = 0.58 P = 0.75 2 = 4.52 P = 0.10 Proportion de régions avec Réserve Inotropique * Ecc au repos <8% 8-17% >17% All <4% 4-11% >11% All <1% 1-6% >6% All <4% 4-10% >10% All Normal Match Viable Infarcted Mismatch Viable Sauf dans les régions MM, la présence de Réserve Inotropique est toujours supérieure dans les régions hypokinétiques

Sauf dans les régions MM, l’amplitude de la Réserve Inotropique est toujours supérieure dans les régions hypokinétiques

CONCLUSIONS La présence de Réserve Inotropique intramyocardique n’est pas en relation avec la perfusion régionale.  Il existe une discordance profonde entre la viabilité décelée par la TEP et celle décelée par la présence de Réserve Inotropique intramyocardique. Pour un niveau de perfusion donné, la présence et l’amplitude de la Réserve Inotropique est en relation inverse avec la performance de la fonction contractile au repos. Nos résultats suggèrent que cette conclusion n’est pas valable dans les territoires hibernants.

relationship with pre-operative PET and functional findings ». « Tagged-MRI for myocardial functional outcome after revascularization: relationship with pre-operative PET and functional findings ». A. Mazzadi; B. Brossier; E. Mac Fadden; D. Revel; M. Janier; P. Croisille. En préparation. Objectif: évaluer la relation entre la fonction contractile après revascularisation et la fonction contractile, la perfusion et le métabolisme glucidique avant revascularisation. 11 patients coronariens sévères – angiographie Protocole série 18FDG - clamp hyperins. euglyc. Avant Revasc. série H215O (au repos) IRM de « tatouage » (repos – faible dobutamine) Après Revasc. IRM « tagging » » (repos) Analyse des images AFSIM appliqué à la série H215O-TEP 3 coupes petit-axe  12 ROIs par coupe Raccourcissement circonférentiel (Ecc; %) Réserve inotropique: Ecc dobut – Ecc repos ≥ 2% Amélioration fonctionnelle après revasc.: Ecc Après Revasc – Ecc repos ≥ 2%

Amélioration fonctionnelle après revascularisation 47% sans RI 393 régions  218 Amélioration fonctionnelle après revascularisation 47% sans RI 57% Normal 59% Match Viable 41% Infarcted 62% Mismatch Viable  L’amélioration fonctionnelle après revascularisation est moindre dans les régions infarcies, mais elle reste quand même importante.  La concordance entre la présence de Réserve Inotropique et l’amélioration fonctionnelle après revascularisation est faible.  La concordance entre la présence de viabilité par TEP et

 Amélioration de la fonction contractile intramyocardique après Dob+ regions * Ecc changes (%) Dobut. Normal n=58 Match viable n=35 Infarcted n=36 MM viable n=47 Après revasc. Dob- regions * Ecc changes (%) Normal n=78 Match viable n=61 Infarcted n=47 MM viable n=31  Amélioration de la fonction contractile intramyocardique après revascularisation dans les territoires TEP-viables sans Réserve Inotropique

CONCLUSIONS PRELIMINAIRES Nos résultats suggèrent une faible valeur prédictive de la récupération fonctionnelle après revascularisation aussi bien par TEP que par évaluation de la Réserve Inotropique intramyocardique avec dobutamine-IRM de « tatouage ». L’amélioration fonctionnelle après revascularisation est plus importante que celle prévue par dobutamine-IRM de « tatouage ». L’amélioration de la fonction contractile intramyocardique après revascularisation dans des territoires TEP-viables sans Réserve Inotropique suggère l’importance des facteurs autres que la perfusion dans cette amélioration.

Prise en compte de l’ensemble des territoires DISCUSSION Territoires à distance Territoire à risque t t ? Hibernation Fonctionnelle Sidération Prise en compte de l’ensemble des territoires   caractérisation physiopathologique du myocarde. t t Hibernation structurelle t Nécrose non-transmurale Myocarde endommagé t t Myocarde endommagé Nécrose non-transmurale t Nécrose transmurale t

+ Amélioration Fonct. que prévu par RI Perf régionale ≠ R.I intramyocard  mat. contract. préservé ( Bogaert et col.; Circulation 99  IRM « tagging » + TEP)   viabilité + Amélioration Fonct. que prévu par RI ( Geskin et col.; Circulation 98  IRM « tagging ») ( Pace et col.; Eur. J. Nucl. Med. 2001  Echo + TEMP)   viabilité (Facteurs autres que la perfusion?) + Amélioration Fonct. que prévu dans les territoires infarcis ( Kramer et col.; JACC 2000  IRM rehaussement tardif + IRM « tagging »)   viabilité L’impact de la revascularisation sur la l’amélioration de la fonction contractile, dans l’ensemble des territoires myocardiques, est-elle plus importante que celle traditionnellement envisagée (?) (Open artery theory)

DISCUSSION Couplage entre la perfusion et le métabolisme glucidique Existence d’une grande variabilité intra-individuelle concernant la proportion et les caractéristiques des « PET-patterns »  Pour chaque patient, une prise en compte des paramètres TEP de perfusion et du métabolisme glucidique sur l’ensemble des territoires, permet de mieux caractériser le statut physiopathologique du myocarde.  Gewirtz et col.; JACC 94  Armstrong W.F.; JACC 96: “myocardial hibernation, nontransmural infarction and normally functioning nonischemic myocardium all coexist in patients with chronic ischemic left ventricular function”  Sambucetti et col.; J. of Nucl. Med. 98

Couplage entre PET-patterns et réponse hyperhémique La réponse hyperhémique des différents PET-patterns est dépendante de l’état de préservation de la perfusion et le métabolisme glucidique sur l’ensemble des territoires myocardiques.  Absence d’études sur chaque patient  Di Carli et col.; J. Nucl. Cardiol. 98  même proportions de réponse au dipyridamole sur les différents PET-patterns que dans notre travail

Existence d’une relation linéaire directe entre Couplage entre la perfusion et la fonction contractile intramyocardique Existence d’une relation linéaire directe entre la perfusion et le métabolisme régionale et le raccourcissement circonférentiel intramyocardique au repos  Perrone-Filardi et col.; JACC 92  Modérée avec Métab. (r=0.32)  Sun et col.; Circulation 96  Absente avec Perf  Sawada et col.; JACC 97  Présente avec Perf/Metab.  Di Carli et col.; J. Nucl. Cardiol. 98  Présente avec Perf  Panza et col.; J. Nucl. Cardiol. 99  Modérée avec Perf. (r=0.42)

Couplage entre la perfusion et la Réserve Inotropique intramyocardique Absence de relation entre la présence de réserve Inotropique intramyocardique et la perfusion régionale  Présence de matériel contractile préservé même dans des régions sévèrement hypoperfusées ( Bogaert et col.; Circulation 99)  Melon et col.; Circulation 97  Panza et col.; J. Nucl. Cardiol. 99E  Pace et col.; Eur. J. of Nucl. Med. 2001  Schinkel et col.; J. of Nucl. Med. 2003 Réserve Inotropique (épaississement transmural) et perfusion  Dendale et col. Cor. Art. Dis. 97  Absence d’études par IRM de « tatouage » Echo  RI  Perf. IRM  RI ~ Perf.

Couplage entre la perfusion, la Réserve Inotropique et la fonction Contractile intramyocardique au repos Dans les territoires non hibernants, et pour un même niveau de perfusion, la Réserve Inotropique intramyocardique est dépendante de la performance contractile au repos  Absence d’études  Réserve hyperhémique  Sun et col.; Circulation 96

Couplage entre PET-patterns et Réserve Inotropique Il existe une discordance profonde entre la viabilité décelée par la TEP et celle décelée par la présence de Réserve Inotropique intramyocardique  Gerber et col.; Circulation 96  Sun et col.; Circulation 96  Melon et al.; Circulation 97  Schinkel et col.; J. of Nucl. Med. 2003  Sawada et col.; JACC 97  Sambucetti et col.; J. Nucl.Med. 98 Réserve Inotropique et Hibernation + 50-70% < 50% Réserve Inotropique et Nécrose  Sun et col.; Circulation 96  0%  Melon et al.; Circulation 97  + 20-50%  Schinkel et col.; J. of Nucl. Med. 2003  + 10-30% Réserve Inotropique et territoires normaux  Sun et col.; Circulation 96  +100% (Fonct. norm) + 45% (Disfonct)  Sawada et col.; JACC 97  + 56% (Disfonct)  Melon et al.; Circulation 97  + 45% (Disfonct)  Van den Heuvel et col.; Cardiov. Res. 2002  + 41% (artère normale) Réserve Inotropique dans l’ensemble des territoires  Pagano et col.; Heart 98  concordance 70%  Pasquet et col.; Am. J. Cardiol. 99  concordance 63%

Couplage entre PET-patterns, Réserve Inotropique et récupération fonctionnelle intramyocardique Nos résultats préliminaires suggèrent une faible valeur prédictive de la récupération fonctionnelle intramyocardique après revascularisation aussi bien par TEP (concordance 59%) que par évaluation de la R.I intramyocardique avec dobutamine-IRM de « tatouage » (conc. 58%). Valeur prédictive de la TEP von Dahl et col.; Circulation 94  concordance 64% Pagano et col.; Heart 98  concordance 71% Pasquet et col; Am. J. of Cardiol. 99  concordance 53% Valeur prédictive par dobutamine-échocardiographie  Pagano et col.; Heart 98  concordance 61%  Pasquet et col; Am. J. of Cardiol. 99  concordance 75% Dysfonc Valeur prédictive par dobutamine-IRM  Geskin et col.; Circulation 98  concordance 63% Kramer et col.; Am. Heart J. 2002  concordance 76% Baer et col.; JACC 98  concordance 91% Trent et col.; Heart 2000  concordance 60% tagged

 Couplage entre PET-patterns, Réserve Inotropique et récupération fonctionnelle intramyocardique L’amélioration fonctionnelle intramyocardique après revascularisation est plus importante que celle prévu par dobutamine-IRM de « tatouage ». ( Geskin et col.; Circulation 98  IRM de « tatouage ») ( Pace et col.; Eur. J. Nucl. Med. 2001  Echo + TEMP) dans les territoires infarcis est non négligeable ( Kramer et col.; JACC 2000  IRM de contraste + IRM de « tatouage ») L’amélioration fonctionnelle intramyocardique après revascularisation dans des territoires TEP-viables sans Réserve Inotropique suggère l’importance des facteurs outres la perfusion dans cette amélioration.  L’impact de la revascularisation sur la l’amélioration de la fonction contractile, dans l’ensemble des territoires myocardiques, est-elle plus importante que celle traditionnellement envisagée (?)

t dégénérative Territoires Hypertrophie « remotes » compensatoire Hyperkinesis Hypertrophie compensatoire dégénérative Territoires « remotes » t Contract  Contract  RI 

t Hibernation fonctionnelle structurelle Myocarde endommagé Nécrose transmurale Myocarde endommagé Perf ~  Gluc  Contract  R I ~  Perf  R I  Gluc  Perf Gluc Contract R I Perf ~ R I ~

t Nécrose non-transmurale transmurale Perf ~ Gluc ~ Contract  R I ~

Evolution temporelle de l’activité 15O dans le VG après l’injection en IV de H215O Temps d’acquisition 2 min.

Analyse factorielle (AFSIM) appliquée à une séquence dynamique d’images H215O-TEP A B Image Factorielle du myocarde A Image Factorielle du VG B Image Factorielle du VD C C L’AFSIM « résume » le contenu d’une séquence d’images indexées par le temps en un petit nombre d’images (factorielles) et de courbes associées à ces images