Raisonnements qualitatifs sur réseaux : applications en génomique fonctionnelle Ovidiu Radulescu IRMAR et IRISA (projet Symbiose) Rennes

2 Modèles qualitatifs vReprésentation de connaissances: graphes dinteraction Nœuds: molécules. Arcs: interactions _ _ _ _ _ _

3 Théorie de la réponse vDéplacements déquilibre : _ _ _ _ _ _ Variations de concentrations Variations de conditions externes

4 Comparaison modèle-données vDonnées différentielles: transcriptome, métabolome, etc. _ _ _ _ _ _

5 Relation topologie-fonction vCausalité markovienne (principe des réseaux bayesiens) l Deux nœuds en relation directe sinfluencent l Deux nœuds sans relation directe sont indépendants conditionnellement aux prédécesseurs de nimporte lesquels des deux l Les influences arrivent via prédécesseurs A B C D E A,E sont indépendants conditionnellement à C,D

6 Elasticité des réseaux vCausalité statique l Des variations se propagent au sens des arcs du graphe l Les variations dans un endroit dépendent uniquement des prédécesseurs l Que peut-on dire sil y a des boucles?

7 Un peu de maths

8 Frontière _ _ _ _ _ _

9 Problèmes de Dirichlet et Neumann

10 Solution du problème de Neumann

11 Modules de chemin et frontière L(G)={{(1,1),(2,2),(3,3)},{1,2,3}} Partition en boucles

12 Solution du problème de Dirichlet

13 Exemple: opéron lactose _ _ _ _ _ _

14 Effets des knock-outs

15 Lipogenèse dans les hépatocytes données et interactions a-priori (littérature, micro-arrays) comparaison de deux situations: à jeun/nourri

16 Questions vA jeun les PUFA augmentent dans le TG mais pas dans les PL. Peut-on prouver l'hypothèse d'une entrée significative de PUFA dans les hépatocytes? vComment expliquer le paradoxe suivant:: les desaturases SCD1, D5D et D6D sont régulées aussi par SREBP et PPAR. SREBP transactive genes pour la synthese des AG, PPAR induit des enzymes d'oxidation. De plus les trois desaturases ont la même régulation. A jeun SCD1 decroit, D5D, D6D ont des variations non-significatives.

17 Réponse 1 PUFA LXR LXR-a SREBP

18 Réponse 2

19 Réponse 2 PUFA D6D

20 Passage à grande échelle vConstruction de modèle vCoder et résoudre des systèmes déquations qualitatives vComparaison modèle-données

21 Construction de modèles vConstruction à partir de zéro l Méthodes de perturbation l Méthodes bayesiennes l Désavantage: beaucoup dexpériences (au moins NK mesures), beaucoup déchantillons vUtiliser le capital de connaissances : l Connaissances biologiques, littérature l Bases de données (RegulonDB, Ecocyc, etc.) l Désanvatages: peu formalisé, dispersion dans la littérature, différentes espèces, conditions très hétérogènes, information partielle et limitée l Avantage: évolutive

22 BD de connaissances vBD références bibliographiques (Medline....) vBD de réseaux métaboliques/géniques (Kegg, Ecocyc...) vBD de connaissance (Gene ontology) vOutils de fouille de données (Bibliosphère...) vLangages de description de systèmes biologique vQuelle est l'attente? l Un modèle doit être évolutif l Pour cela, il doit donner les moyens d'être contredit l Un modèle doit avoir pouvoir predictif

23 Gardon: BD de connaissances

24 GARMeN: outil de support à la modélisation et la visualisation de réseaux biologiques

25 Analyse qualitative v algèbre des signes U = R I U= R+ I

26 Analyse qualitative v remplacer les équations quantitatives par des équations qualitatives

27 Codage, résolution v Résolution par règle de réécriture v Problème NP complet vCodage sur des corps finis simples Z/3Z vSystème d'équations algébriques vExemple des lipides: 600 nœuds, 1600 interactions

28 Codage

29 Codage

30 Représentation de fonctions polynomiales

31 Implémentation v Logiciel Sigali vCohérence entre modèles et expérimentations l codage du graphe d'intéractions en système d'équations l calcul de l'équation unique équivalente l substitution des valeurs expérimentales l existence, unicité de solutions pour le système résultant vCorrection de valeurs erronées l on corrige le minimum de valeurs l distance de Hamming /espace des solutions l peut-être appliqué aux valeurs des arcs (correction de modèle)

32 Plans dexpérience v Choisir les observables les plus pertinentes l P(X 0,X N ) codage polynomial pour le problème complet sans attribution de valeurs, P(X 0 ) codage après élimination des non-observables l Utiliser la récurrence Rat(P)= [Rat(P0)+Rat(P1)+Rat(P2)]/3 l Rapport de vraisemblance Rat(P)=#{P(X 0 ) =0}/# X 0 l Les observables les plus pertinentes sont les variables de contrôle v Plus pertinentes sont les variables de contrôle l PUFA/SCAP, SREBP/LXR-a, PPAR/PPAR-a v Trouver les composantes dures (valeurs parfaitement déterminées)

33 Comparaisons données différentes v Vérifier leur cohérence vLes rendre comparables : les inclure dans un modèle commun vSituations qui pourraient apparaître: l Graphes disjoints l Partie commune ayant des descriptions différentes (même problème que lors la comparaison de modèles) méthodes de réduction l Parties non-modélisables

34 Comparaisons séquence-transcriptome v Cartographie du génome. vLe cancer produit des défauts chromosomaux: reduction ou amplification du nombre de copies. vPour chaque patient on dispose de laltération des nombres de copies pour chaque gène et des données dexpression différentielle. vIl faut inclure cette info dans un graphe qualitatif l Altération des nombres de copies sont des perturbations positives ou négatives des certains nœuds. l Voies de signalisation: RD, … l Etude de cohérence l Améliorer modèles, interactions entre différentes voies de signalisation

35 v classe plus large de problemes combinatoires: on se donne N variables sur un graphe orienté, à valeurs dans E (fini) et N fonctions f i : pred(i) E 1) trouver une valuation compatible de ce graphe 2) problème dIdeker (inférence de réseau booléen) predictor : générer hypothèse sur réseau codage polynomial chooser: proposer expérience pour tester Relation avec d'autres approches

36 Conclusions v Analyse qualitative des déplacements déquilibre vRelation topologie-fonction permet de comprendre/prédire l Effets des perturbations : knock-outs, forçage des composantes l Nécessité de certains régulations contradictoires vExploiter des connaissances dispersées et non-vérifiées vComparaison modèle-données, codage polynomial corps finis vPlans dexpérience, corrections vExtensions possibles: comparaison de plusieurs données, inférence, optimiser lapproche

37 Projet MathResoGen Michel Le Borgne, Anne Siegel, Philippe Veber, Yves Bastide : IRISA Rennes Sandrine Lagarrigue : UMR Génétique animale, U.Rennes1-INRA