Maintenance en ORL: une pratique acquise? Christophe Le Tourneau, MD, PhD Institut Curie Département d’Oncologie Médicale Unité d’Investigation Clinique INSERM U900 Jeudi 10 mai 2012

Définition Traitement proposé en relais d’un traitement initial efficace - soit jusqu’à progression ou toxicité inacceptable en situation métastatique - soit pendant une durée limitée après un traitement locorégional non chirurgical 1 2

Définition 1 Chimiothérapie Thérapie ciblée Hormonothérapie

Définition 1 Chimiothérapie Thérapie ciblée Hormonothérapie

Définition 1 Chimiothérapie Thérapie ciblée Hormonothérapie

Définition 1 Chimiothérapie Thérapie ciblée Hormonothérapie

Définition 1 Chimiothérapie Thérapie ciblée Hormonothérapie

Définition 1 2 Chimiothérapie Radiothérapie Thérapie ciblée Radiochimiothérapie Hormonothérapie Thérapie ciblée

Définition 1 2 Chimiothérapie Radiothérapie Thérapie ciblée Radiochimiothérapie Hormonothérapie Thérapie ciblée

Définition 1 2 Chimiothérapie Radiothérapie Thérapie ciblée Radiochimiothérapie Hormonothérapie Thérapie ciblée

Définition 1 2 Chimiothérapie Radiothérapie Thérapie ciblée Radiochimiothérapie Hormonothérapie Thérapie ciblée

Objectifs Maintien de la réponse initiale Eviter théoriquement l’acquisition de résistances

Pré-requis Bonne tolérance du traitement Commodité d’administration  Maintien de la qualité de vie

Exemples ADENOCARCINOME MAMMAIRE HER-2+ ADENOCARCINOME BRONCHIQUE Docetaxel Trastuzumab ADENOCARCINOME BRONCHIQUE gemcitabine Platine + docetaxel paclitaxel Pemetrexed ADENOCARCINOME MAMMAIRE RH+ Docetaxel Traitement hormonal

Maintenance en ORL 1 2 Littérature existante: - situation métastatique - situation locorégionale Concerne essentiellement les inhibiteurs de l’EGFR 1 2

Prolifération/migration cellulaire Maintenance en ORL EGFR Cetuximab Panitumumab Erlotinib Gefitinib Ras PI3K PLCα SRC Raf p27 AKT PTEN MEK1/2 PKC STAT Cycline D1 ERK1/2 mTOR Prolifération/migration cellulaire Survie cellulaire

Cetuximab hebdomadaire Vermorken et al. NEJM 2008;359:1116-27 Maintenance en ORL 1 CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: 1ère LIGNE METASTATIQUE OU DE RÉCIDIVE EXTREME Cisplatine + 5FU x6 R Cisplatine + 5FU x6 Cetuximab hebdomadaire Vermorken et al. NEJM 2008;359:1116-27

Vermorken et al. NEJM 2008;359:1116-27 Maintenance en ORL 1 PFS OS HR=0,54* HR=0,80* 5,6 mois versus 3,3 mois 10,1 mois versus 7,4 mois Vermorken et al. NEJM 2008;359:1116-27

Vermorken et al. NEJM 2008;359:1116-27 Maintenance en ORL 1 100/222 patients (45%) ont eu cetuximab en maintenance Durée médiane = 11 semaines 82% des patients ont eu une dose-intensité >80% parmi ceux qui ont eu la maintenance Vermorken et al. NEJM 2008;359:1116-27

Maintenance en ORL 1 Tolérance du traitement idem sauf rash, ↓Mg, ↓Ca Commodité d’administration IV toutes les semaines Qualité de vie identique voire meilleure dans le bras cetuximab Vermorken et al. NEJM 2008;359:1116-27; Mesia et al. Ann Oncol 2010;21:1967-73

Cisplatine + docetaxel x4 Maintenance en ORL 1 CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: 1ère LIGNE METASTATIQUE OU DE RÉCIDIVE GORTEC 2008-03 TPEx Cisplatine + docetaxel x4 Cetuximab hebdomadaire Cetuximab tous les 15 jours Guigay et al. ASCO 2011 (#5567)

Maintenance en ORL 1 44/54 patients (81%) ont eu cetuximab en maintenance Durée médiane = ? Guigay et al. ASCO 2011 (#5567)

CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: SITUATION LOCALEMENT AVANCÉE Maintenance en ORL 2 CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: SITUATION LOCALEMENT AVANCÉE Radiothérapie + cisplatine x3 Gefitinib 250 Placebo R 500 250 250 500 500 250 500 2 ans Gregoire et al. RO 2011;100:62-9

Maintenance en ORL 2 192/226 patients (85%) ont eu la maintenance/placebo Durée médiane: - placebo: 421 jours - gefitinib 250 mg/j: 387 jours - gefitinib 500 mg/j: 362 jours 115/226 patients (51%) ont reçu 2 ans Interruption pour effets secondaires: placebo 250 mg/j 500 mg/j 11% 16% 22% Gregoire et al. RO 2011;100:62-9

Maintenance en ORL 2 Toxicités grade >3 durant la maintenance: placebo 250 mg/j 500 mg/j Diarrhée 16% 2% Rash 26% 39% Xérostomie 3% Gregoire et al. RO 2011;100:62-9

Maintenance en ORL 2 CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: SITUATION LOCALEMENT AVANCÉE Cisplatine + docetaxel x3 RT + Cisplatine Cetuximab hebdomadaire 6 mois Argiris et al. JCO 2010;28:5294-5300

Maintenance en ORL 2 31/39 patients (79%) ont eu cetuximab en maintenance Durée médiane = 16 semaines [1 – 27] 17/39 patients (44%) ont reçu 6 mois Causes d’interruption: - toxicité cutanée: 2 patients (5%) - curage ganglionnaire: 3 patients (8%) - sortie d’étude ou non compliance: 8 patients (21%) - cause inconnue: 9 patients (23%) Argiris et al. JCO 2010;28:5294-5300

Maintenance en ORL 2 Toxicités grade >3 durant la maintenance: - hypomagnasémie: 4 patients (13%) - fatigue: 2 patients (6%) - toxicité cutanée: 1 patient (3%) - hypokaliémie: 1 patient (3%) Argiris et al. JCO 2010;28:5294-5300

CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: SITUATION LOCALEMENT AVANCÉE Maintenance en ORL 2 CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: SITUATION LOCALEMENT AVANCÉE Carboplatine + paclitaxel x2 RT + 5FU + hydroxyurée Gefitinib 250 mg/j PO 2 ans Cohen et al. JCO 2010;28:3336-43

Maintenance en ORL 2 60/70 patients (86%) ont eu gefitinib en maintenance Causes: - décès après RCT: 4 patients - progression: 1 patient - sortie d’étude volontaire: 3 patients - BPCO: 1 patient Durée médiane = 667 jours 48/70 patients (69%) ont reçu 2 ans Cohen et al. JCO 2010;28:3336-43

Maintenance en ORL 2 Causes d’interruption: - toxicité hépatique: 3 patients (5%) - toxicité cutanée: 2 patients (3%) - diarrhée: 1 patient (2%) - xérostomie: 1 patient (2%) - nausées: 1 patient (2%) - comorbidités: 1 patient (2%) - refus: 1 patient (2%) - récidive: 1 patient (2%) Cohen et al. JCO 2010;28:3336-43

Perspectives 1 Situation métastatique: évaluation de nouveaux agents: - antiangiogéniques - virus oncolytiques Situation locorégionale: - inhibiteurs duels de EGFR et HER-2 2

Perspectives 1 CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: 1ère LIGNE METASTATIQUE OU DE RÉCIDIVE ECOG-E1305 Cisplatine + docetaxel x6 Placebo Cisplatine + docetaxel x6 Bevacizumab Cisplatine + 5FU x6 Placebo R Cisplatine + 5FU x6 Bevacizumab Carboplatine + docetaxel x6 Placebo Carboplatine + docetaxel x6 Bevacizumab Carboplatine + 5FU x6 Placebo Carboplatine + 5FU x6 Bevacizumab

Perspectives 1 CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: 2ème LIGNE METASTATIQUE OU DE RÉCIDIVE REO 18 Carboplatine + paclitaxel x8 Placebo R Carboplatine + paclitaxel x8 Réolysin IV J1-5

Prolifération/migration cellulaire Perspectives EGFR HER-2 Cetuximab Panitumumab Erlotinib Gefitinib Lapatinib Afatinib Ras PI3K PLCα SRC Raf p27 AKT PTEN MEK1/2 PKC STAT Cycline D1 ERK1/2 mTOR Prolifération/migration cellulaire Survie cellulaire

CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: SITUATION LOCALEMENT AVANCÉE Perspectives 2 CARCINOME EPIDERMOIDE TÊTE ET COU: SITUATION LOCALEMENT AVANCÉE LUX HN-2 GORTEC 2010-02 Placebo R RT + Cisplatine Afatinib 18 mois

Conclusions Maintenance en ORL: Standard en 1ère ligne métastatique avec cetuximab + nouveaux schémas d’administration en cours d’évaluation Antiangiogéniques et nouveaux agents En cours d’évaluation en situation localement avancée avec des inhibiteurs duels d’EGFR et HER-2