Actualités dans le traitement systémique du cancer bronchique Dr Eric DANSIN, pneumologue Département Cancérologie Générale Réunion C.R.O. Nor 16 novembre 2006

Cancers bronchiques: actualités Sommaire (1/3): Adjuvant: Indication confirmée et précisée Place de la RT revisitée

Survie sans rechute (ITT) ANITA Etude de Phase III randomisée, ouverte et multicentrique Population  Stade I (T2N0) II IIIA, après résection complète Survie sans rechute (ITT) Objectif principal :  Survie globale Taux de survie (%) OBS NVB + CDDP Médiane 20,7 36,3 P-valeur 0,002 Hazard ratio 0,76 (0,64 – 0,90) 407 pts Cisplat + Vinorelbine R Chir R0 Observation 433 pts Obs NVB + CDDP 20 40 60 80 100 Vinorelbine 30mg/m²/Sem x16 / 20 + Cisplatine 100mg/m² J1 toutes les 4 sem x4 Mois Douillard Lancet Oncol 2006;7:719-27

Survie sans rechute (ITT) ANITA Objectif principal :  Survie globale OBS NVB + CDDP Contrôle CT adj. N 433 407 IB 152 146 II 130 118 IIIA 142 MS mois 43,8 65,8 S 2 ans 62.8% 67.9% +5.1% S 5 ans 42.6% 51.2% +8.6% S 7 ans 36.8% 45.2% +8.4% Survie sans rechute (ITT) Survie globale (ITT) Taux de survie (%) Taux de survie (%) OBS NVB + CDDP Médiane 20,7 36,3 P-valeur 0,002 Hazard ratio 0,76 (0,64 – 0,90) OBS NVB + CDDP Médiane 43,8 65,8 P-valeur 0,013 Hazard ratio 0,79 (0,66 – 0,95) 100 75 50 25 Obs Obs NVB + CDDP NVB + CDDP 20 40 60 80 100 20 40 60 80 100 Mois Mois Douillard Lancet Oncol 2006;7:719-27

ANITA Survie globale - Résultats par stades Stade II (pT1-2N1) OBS N=114 NVB + CDDP N=89 Décès 70 46 Médiane 36,5 65,8 Stade II (pT1-2N1) 100 75 50 25 Taux de survie (%) Stade IIIA (pT1-2N2, pT3 N0-2) 20 40 60 80 100 Mois Stade IIIA OBS N=159 NVB + CDDP N=166 Décès 118 99 Médiane 24,1 38,6 100 75 50 25 Taux de survie (%) NVD + CDDP Obs 20 40 60 80 100 Mois Douillard Lancet Oncol 2006;7:719-27

ANITA Survie globale - Résultats par stades Stade IB (pT2NO) 100 75 50 25 Stade I OBS N=155 NVB + CDDP N=146 Décès 61 58 Médiane 99,7 Non atteinte NVD + CDDP Taux de survie (%) Obs 20 40 60 80 100 Mois Essais NCIC, JBR 10 survies Douillard Lancet Oncol 2006;7:719-27 IB (n=219) II (n=263) Winton NEJM 2005;352(25):2589-97

Essai CALGB 9633 : survie globale CBNPC T2NOMO (Stade IB) Survie % 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 71% Chimiothérapie (n=173) 59% Observation (n=171) p = 0,028 8 6 4 2 1 Année Strauss ASCO 2004 Abs 7019

Essai CALGB 9633 : Révisions – ASCO 2006 SURVIE Révision des critères statistiques/inclusions 1996, prévision n=500 et en 2000, révision n=384 2000, recrutement trop lent >> arrêt précoce 2004, présentation n=344 (69% de la prévision) 2006, actualisation; 14 exclusions, suivi moyen; 57 mois CT (N=173) Obs (N=171) p S 1 an 94% 0.5 S 2 ans 90% 84% 0.05 S 3 ans 79% 71% 0.043 S 4 ans 2004 69% 61% 59% 0.08 0.03 S 5 ans 57% 0.37 Strauss ASCO 2006 Abs 7007

LACE, Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation Survie: CT adjuvante (cisplatine+) Observation Bénéfice S à 3 ans 61% 57.1% 3.9% +/- 1.5% S à 5 ans 48.8% 43.5% 5.3% +/- 1.6% Cisplatine + Vino. > autres CT Délétère pour les IA ? (mais moins de CP/Vino) Limite pour les IB Efficace pour les II et III PIGNON ASCO 2006, Abs 7008

CT et RT adjuvante dans les stades IIIAN2 et les IIN1 réséqués

Survie à 5 ans ANITA CT CT+RT pN2 34% 47% pN1 40% Survie globale – Radiothérapie Pas de radiothérapie N=224 Pas de CT VRL + CDDP Nombre de patients 68 48 38 70 Survie médiane (mois) 22,7 47,4 12,7 23,8 Survie globale – Résultats / N2 1 0.75 0.50 CT + RT CT RT Observation 0.25 Survie (mois) 20 40 60 80 100 120 Résultats / N1 1,00 Survie à 5 ans CT-RT CT 0,75 RT CT CT+RT pN2 34% 47% pN1 40% Obs. Probabilité de survie (%) 0,50 0,25 0,00 20 40 60 80 100 Mois

Place de la RT adjuvante Analyse rétrospective de LALLY Source = database SEER PORT versus no PORT N=7465 patients (NB: méta-analyse PORT 1998: n=2128) Résultats: HR IC p Impact/ survie N0 1.17 1-1.37 0.04 NEGATIF N1 1.09 1.01-1.18 0.01 N2 0.85 0.76-0.95 0.007 POSITIF Lally JCO 2006;24:2998-3006

Pratique de la RT adjuvante Lally JCO 2006;24:2998-3006 Critiques de la méta-A 1998 PORT Résultats de l’essai ANITA Résultats de LALLY Révision des CAT Essai Lung ART N2…

Cancers bronchiques: actualités Sommaire (2/3): Métastatique: Nouvelle perspective

Agents anti-angiogéniques et actions thérapeutiques Anti VEGF ou anti VEGF-R Meilleure diffusion CHIMIOTHERAPIE Sensibilité à la RADIOTHERAPIE JAIN Nat Med 2001;7:987-9 WILLET Nat Med 2004;10:145-7 PLOUET VEGF Actu 2006;32-4

Bevacizumab (Avastin°) et CT de 1ère ligne: Essai ECOG 4599 1ère ligne stade IIIb/IV NON EPIDERMOIDE (n=855) CP  6 (n=434) Prog. Cross-over non autorisé Avastin° (15mg/kg) / 3 sem + CP  6 (n=424) Avastin° / 3 sem jusqu’à progression Prog. E4599 is a randomised, phase III trial of CP with or without Avastin in previously untreated patients with advanced (stage IIIb/IV) NSCLC.1 In this trial, 855 patients were randomised to one of two arms: CP alone or CP plus Avastin 15mg/kg every 3 weeks. Patients receive paclitaxel 200mg/m2 i.v. every 3 weeks with carboplatin i.v. to AUC 6mg/mL every 3 weeks for a total of six cycles. In contrast to the phase II study, patients were not allowed to cross over in this phase III study. Patients in the CP plus Avastin arm could continue to receive single-agent Avastin after disease progression. The primary endpoint is survival and the secondary endpoints included overall response rate. Based on bleeding events seen in phase II trials, patients with squamous cell histology, in addition to central nervous system (CNS) metastases and active cardiovascular disease, were excluded from this trial. Sandler AB, Gray R, Brahmer J, et al. Randomized phase II/III trial of paclitaxel (P) plus carboplatin (C) with or without bevacizumab (NSC # 704865) in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) trial – E4599. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):2s (Abstract LBA4). Exclusion: Hémoptysies, autres atcds hémorragiques et/ou thrombotiques, M+ cérébrales Objectif primaire: survie globale Objectifs secondaires: taux de réponse, TTP, toxicités Cross-over non autorisé CP = carboplatine AUC 6, Paclitaxel 200 Sandler JCO 2005 Asco Abstract LBA4

Bevacizumab (Avastin°) et CT de 1ère ligne: Essai ECOG 4599 12 mois 24 mois PC 43,7 16,9% PCB 51,9% 22,1% HR: 0,77 (0,65 0,93) p=0,007 Probabilité 1,0 0,8 0,6 0,2 0,4 Médiane : 12,5 mois vs 10,2 PCB PC 6 12 18 24 30 36 mois Sandler et al.,Abst.04, ASCO 2005

Coordonnateur national Eric DANSIN SAIL Safety of Avastin° In Lung Essai en ouvert évaluant la tolérance de l’association de bevacizumab (AVASTIN) à une chimiothérapie à base de sels de platine en 1ère ligne de traitement chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde localement avancé ou récurrent ou métastatique Coordonnateur national Eric DANSIN

EPIDERMOIDES et Bevacizumab 1ère ligne Essai AVASQ, ph II CT x 5 + AVASTIN° 15 maintenance par Avastin° stade IIIb/IV EPIDERMOIDE (n=70) RT / lésion PROXIMALE (20 Gy/1sem) CT x 1 PD Mesure préventive pour réduire le risque d’hémoptysie sous Avastin° Obj. primaire: incidence des hémoptysies Obj. secondaires: RO, tox, SSP CT = carboplatine/paclitaxel ou cisplatine/gemcitabine PILC 2006

Bevacizumab (Avastin°) et RT-CT : essai S053 Cohorte 1 CT(1) X X X X RT CT(2) DA DA DA Cohorte 2 CT(1) X XA X X RT CT(2) DA DA DA Cohorte 3 CT(1) X XA XA X RT CT(2) DA DA DA XX Cisplatine - Etoposide, D: Docetaxel, A: Bevacizumab selon Gandara

Cancers bronchiques: actualités Sommaire (3/3): Localement avancés: Résultats confortés Schéma thérapeutique précisé (?)

Chimio-radiothérapie séquentielle vs concomitant Essais randomisés FURUSE CURRAN FOURNEL ZATLOUKAL N 320 592 213 102 chimio MVP PVb PVi - PEto PVino RT Gy 58 split 63 66 MS mois Séq. Conco. 13.3 16.5 14.6 17 14.5 16.3 12.9 16.6 Survie 2 ans 27 35 31 39 26 15 Oeso gr 3-4 3 4 25 32 18 FURUSE JCO 1999:17;2692-2699 ZATLOUKAL lung Cancer 2004;46:87-98 CURRAN ASCO 2003-2005 FOURNEL JCO 2005;23:5910-17

Chimio-radiothérapie concomitante à base de platine vs radiothérapie Méta-analyse Données individuelles (MAC3-LC group) RT-CT (cis ou carbo) vs RT 9 essais, 1764 patients Bénéfice de survie en faveur de la CT-RT avec platine: + 4% à 2 ans (de 21.4% à 25.4%) + 2.2% à 5 ans (de 6% à 8.2%) AUPERIN Ann Oncol 2006;17:473-83

Induction ou consolidation ? RT C1 C2 C3 C4 C5 RT Quel schéma optimal ? Avantages / inconvénients ? Quelles agents lors de chaque séquence thérapeutique ? Quelle(s) toxicité(s) ?

Chimiothérapie d’ induction puis CT-RT concomitante Essais phase II VOKES VOKES* BELANI N 62 58 55 184 74 T1 induction T2 CT-RT chimio P Gem P Pac P Vino Pac Carbo RT Gy 66 63 MS mois 18.3 14.8 17.7 13.7 12.7 Survie 68% (1 an) 62% 65% 24% (3 ans) 15% Oeso gr 3-4 52% 39% 25% 35% 19% VOKES JCO:20,2002,4191-4198 BELANI JCO 2005;23:5883-91 VOKES* asco 2004 CALGB 39801

RT-CT concomitante puis chimiothérapie de consolidation Essais phase II BELANI ALBAIN GANDARA N 92 50 83 T1 CT-RT T2 conso. chimio Pac Carbo P Eto / P Eto P Eto / Doc RT Gy 63 61 MS mois 16.3 15 26 Survie 17% (3 ans) 37% (3 ans) Oeso gr 3-4 28% 20% 11% BELANI JCO 2005;23:5883-91 GANDARA JCO 2003;21:2004-2010 ALBAIN JCO 2002;20:3454-60

Induction vs. Consolidation BRAS A (64 pts) CP CV RT 66 Gy R CV CP BRAS B (63 pts) RT 66 Gy CP: Cisplatin 80 mg/m² J1 + Paclitaxel 200 mg/m² J1, tous les 21j CV: Cisplatine 80 mg/m² J1 + Vinorelbine 15 mg/m² J1,8, tous les 21j Fournel ASCO 2006 abstract 7048

Induction vs. Consolidation SURVIE Toxicités (gr 3 / 4 - % de patients) N Bras A 64 Bras B 63 Médiane Survie 19 m 15.7m Survie à 1 an 69% 57% Survie à 2 ans 32% Oesop. Gr 3-4 10% 19% BRAS A lors CT/CRT n= 51 BRAS B lors CT/CRT n= 59 Neutro 24% 25% Anémie 6% 8% Thrombo. 7% Infection 4% Oeso. 10% 19% Fournel ASCO 2006 abstract 7048

Cancers bronchiques: actualités CONCLUSION: place du traitement systémique Renforcé: Adjuvant : standard pour les stades II et IIIA Métastatique : intérêt adjonction Ac anti VEGF Localement avancé : CT à doses systémiques Associé à un traitement local: Adjuvant : RT des N2 Localement avancé : RT-CT (progrès de la RT)