Les anticoagulants et autres médicaments de l’hémostase

hémostase =ensemble des phénomènes physiologiques qui assurent la prévention des saignements et qui aboutissent à l’arrêt des hémorragies en cas de liaison vasculaire. 3étapes: Hémostase primaire => clou plaquettaire Temps de saignement et num. plaquettaire Coagulation => caillot de fibrine insoluble TP, TCA Fibrinolyse: dissolution du caillot

fibrino-plaquettaire Activation des plaquettes Thrombus fibrino-plaquettaire Filet de fibrine Clou plaquettaire F de la coagulation ANTI-AGREGANTS ANTI-COAGULANTS THROMBOLYTIQUES

Médicaments de l’hémostase: en traitement préventif et curatifs des maladies thromboemboliques.

DEFINITIONS THROMBOSE :Formation d'un caillot (thrombus) dans l'appareil circulatoire en grec caillot = thrombus THROMBOSE VEINEUSE ( fibrine) =PHLEBITE Embolie pulmonaire, AVC séquelles fonctionnelles et risque de récidive. EMBOLIE :Obstruction d'un vaisseau sanguin par un caillot de sang migrateur ou par toute autre particule Le plus souvent des veines des membres inférieurs vers l’artère pulmonaire THROMBOSE ARTERIELLE (athérome) infarctus du myocarde

Les anti-agrégants plaquettaires injectables: anti GP IIb/IIIa Effets indésirables: hémorragies mineures, rarement grave Thrombopenie réactions allergiques – arrêt produit Bilan préalable : NFS avec plaquette, hémostase:TCA, TP, ECG Surveillance : TCA, surveillance clinique, NFS, ECG, numération plaquettaire

Les anticoagulants HBPM HNF AVK inhibent la formation des facteurs II,VII,IX,X

Les héparines Les héparines non fractionnées : HNF héparine sodique IV Calciparine SC Les héparines de bas poids moléculaires HBPM Les héparines de synthèse Se fixent sur l’antithrombine III inhibition des facteurs II a et Xa

Héparines non fractionnées HNF Mode d’action : action anticoagulante immédiate Accélère l’action de l’antithrombine III, inhibe la thrombine(II), le facteur de Stuart (Xa) et le facteur de Hageman (XIIa)

HNF : héparine sodique Extrait muqueuse intestinale de porc Activation anti-thrombine III Héparine sodique : IV seringue électrique - ampoule 1 ml = 5000 UI = 50 mg - ampoule 2 ml = 10 000 UI = 100 mg - flacon 5 ml = 25 000 UI = 250 mg Action immédiate/brève : demi-vie 90 minutes

HNF héparine sodique Prescription en UI : - diviser par 5000 = quantité en ml Prescription en mg : - diviser par 50 = quantité en ml 4 ml d’héparine + 44 ml sérum physiologique (protocole cardio) Posologie : 400 U/kg/24h

Calciparine Sous-cutanée/ceinture abdominale/ à plus de 10 cm de l’ombilic Ampoules 1 ml = 25 000 UI 0,8 ml = 20 000 UI 0,5 ml = 12 500 UI Seringues 0,3 ml = 7500 UI 0,20 ml = 5000 UI Action immédiate, prolongée 8 à 12 heures

Héparines de bas poids moléculaires: HBPM Traitement curatif Issue des HNF par fractionnement : meilleure BD, moindre risque hémorragique Mode d’action : action anticoagulante immédiate anti Xa > activité antithrombine II TRAITEMENT CURATIF SC FRAXIPARINE Nadroparine 2inj/jour FRAXODI 1 inj/jour FRAGMINE Daltéparine 2 inj/jour INNOHEP Tinzaparine LOVENOX Enoxaparine 2 inj/ jour THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE oui ANGOR INSTABLE ET IDM sans ONDE Q non EMBOLIE PULMONAIRE POSOLOGIE 85 UI/kg en SC 170 UI/ kg 100UI/kg fonction du poids de 10 000 à 14 000UI/J

Héparines de bas poids moléculaires: HBPM Traitement préventif

HNF et HBPM: Effets indésirables Hémorragies Risques allergiques Thrombopénie précoce : du 1er au 5ème jour. Peu grave, réversible, ne pas arrêter le traitement Thrombopénie tardive : TIH = thrombopénie induite par l’héparine: du 5ème jour au 21 ème jour pic au 10ème jour. Grave, avec thrombose artérielle. Surtout avec HNF. Risque moindre avec HBPM arrêt du traitement et proscrire à vie les héparines

HNF et HBPM: précautions d’emploi et CI Evaluer la fonction rénale surtout chez les personnes de plus de 75 ans pour les HBPM Utiliser avec prudence en cas d’insuffisance hépatique, HTA, antécédents ulcéreux Grossesse (1er trimestre) et allaitement déconseillé Contre-indications : insuffisance rénale pour les HBPM, injections intramusculaires, manifestations ou tendance hémorragique Surdosage : 1mg de protamine neutralise 100UI anti Xa Traitement 10 jours max pour préventif Voie IM A PROSCRIRE

HNF et HBPM: surveillance du traitement Surveillance clinique HNF Bilan préalable : TCA, temps de Quick, NFS, Plaquettes TCA : 4h après le début puis 1/jour (1,5 à 2 fois le temps du témoin) Numération plaquettaire : 1 jour sur 2 HBPM Numération plaquettaire : avant puis 2 fois par semaine Pas de TCA nécessaire Surveillance activité antiXa si traitement curatif

Autres anticoagulants injectables ARIXTRA REFLUDAN ORGARAN REVASC DCI FAMILLE Fondaparinux Polysaccharide Lepirudine hirudines Danaparoide heparinoides Désirudine INDICATIONS Préventif et curatif des MTVP Curatif si TIH Préventif et curatif si TIH Préventif en chirurgie orthopédique MODE D’ACTION Anti Xa Anti IIa Anti Xa > anti IIa MODE D’ADMINISTRATION ET POSOLOGIE SC 1/jour et poso fonction de l’indication Bolus + IV continue en fonction du poids SC ou IV en fonction du poids et indication 15mg * 2/jour SURVEILLANCE Plaquettes avant et après ttt TCA répétés et adaptation de doses Activité antiXa et plaquettes Aucune systématique

SWITCH HEPARINE-AVK HEPARINE: traitement < 10 jours donc relais par les AVK. Association héparine et AVK jusqu'à équilibre INR Action lente des AVK Héparine Jo Min 5 j AVK 3, 6 ou 12 mois AVK: traitement de 3 à 12 mois selon l’indication

TRAITEMENT PAR AVK Action indirecte par inhibition de la vitamine K nécessaire à la synthèse des facteurs de coagulation (II, VII, IX, X) Action lente et prolongée pour coumadine et previscan: effet anticoag plus stable Marge thérapeutique étroite Dérivés coumariniques COUMADINE 2 et 5mg warfarine 1 à 20mg/j Délai d’action 36 à 72heures, durée d’action 3à5 jours SINTROM 4mg Acénocoumarol: ½ vie courte 1 à 8mg/j Délai d’action de 24 à 48 heures, durée d’action de 2 à 3 jours MINISINTROM 1mg Dérivés de l’indane dione PREVISCAN 20mg fluindione 5 à 20mg

AVK: effets indésirables Accidents hémorragiques: surtout si INR>5 Intolérances gastriques: gastralgies, nausées, vomissements, diarrhées Allergie préviscan +++ Surdosage: INR>5: Diminuer la posologie de moitié INR>9: vitamine K per os ou inj INR>15 et hémorragie: PPSB (MDS: kaskadil®, Octaplex®) Arrêt du traitement: progressif en 2 à 4 semaines avec surveillance de l’INR

AVK: précautions d’emploi Injections IM, intraartérielles et intraarticulaires contre-indiquées: risque de nécroses cutanées Médicament de l’hémostase: prendre avis pour extraction dentaire et interventions chirurgicales. Médicament à marge thérapeutique étroite: Utiliser avec prudence en cas d’insuffisance hépatique, rénale, chez le sujet âgé, HTA, antécédents ulcéreux, grossesse. Interactions médicamenteuses très nombreuses Contre indiqués: Salicylés à forte dose, miconazole = DAKTARIN®, millerpertuis Déconseillés: AINS en général et antiagrégants plaquettaires attention aux aliments riches en Vitamine K Abats, asperges, avocats,brocolis, choux, foie, laitue, viandes

TRAITEMENT PAR AVK

Surveillance des AVK Surveillance clinique Surveillance biologique Préalable : NFS, créatinémie, bilan hépatique, TCA, TP INR : 24 à 48h après la première prise puis tous les 2 jours jusqu’à stabilisation Puis 1 fois par semaine puis 1 fois par mois

Les anti-agrégants plaquettaires po action sur l’hémostase primaire: réduction de l’agrégabilité des plaquettes et adhésion des plaquettes à la paroi du vaisseau. ASPIRINE KARDEGIC (75 à 300mg/j) Effets indésirables : TS augmenté, risques hémorragiques, digestifs, allergiques TICLOPIDINE TICLID (250mgx2) Effets indésirables : toxicité hématologique, hémorragies, troubles hépatiques CLOPIDOGREL PLAVIX 75 mg Effets indésirables : risques hémorragiques, digestifs, cutanés DIPYRIDAMOLE PERSANTINE 75mg (300mg/j) céphalées, bouffées de chaleur, hypotension SURVEILLANCE HEMATOLOGIQUE ET HEPATIQUE LES 3 PREMIERS MOIS.

Les anti-agrégants plaquettaires injectables: anti GP IIb/IIIa Récepteurs GP IIb/IIIa situés à la surface des plaquettes, rôle important dans l’adhésion des plaquettes. 3 produits: REOPRO® abciximab INTEGRILIN® eptifibatide AGRASTAT® tirofiban Mode d’administration IV, bolus + perf continue sur 12 à 72h = seringue électrique Indications: réduction du risque d’IDM chez les patients souffrant d’angor instable ou IDM sans l’onde Q chez lesquels une intervention coronarienne est programmée

Les anti-agrégants plaquettaires injectables: anti GP IIb/IIIa Effets indésirables: hémorragies mineures, rarement grave Thrombopenie réactions allergiques – arrêt produit Bilan préalable : NFS avec plaquette, hémostase:TCA, TP, ECG Surveillance : TCA, surveillance clinique, NFS, ECG, numération plaquettaire

Les thrombolytiques: traitement de l’IDM Indications: favoriser la reperfusion du vaisseau obstrué en cas de thromboses artérielles et veineuses récentes et en phase aigue de l’IDM Souvent associé avec l’héparine Mode d’action: transformation du plasminogène en plasmine active qui détruit la fibrine dissolution du caillot Plasmine plasminogène thrombolytiques lyse du caillot

Les thrombolytiques: Deux générations de produits réservés aux hopitaux: 1ère génération:d’origine bacterienne ou humaine molécules plus allergisantes: STREPTASE: Streptokinase et ACTOSOLV: urokinase 2ème génération, recombinaison génétique ACTILYSE: altéplase RAPILYSIN: rétéplase METALYSE: tecneplase Effets indésirables: hémorragies Contres indications liées aux hémorragies