A PROPOS DES MALADIES INFECTIEUSES QUELQUES GENERALITES IFSI 2013

QU’EST CE QU’UNE MALADIE INFECTIEUSE ? C’est une maladie provoquée par un agent infectieux. Particularité : il y a 2 acteurs - l’agresseur = l’agent infectieux, le pathogène - l’agressé = l’hôte, l’homme en médecine humaine. Nous vivons environnés d’innombrables micro-organismes, agents infectieux potentiels, qui se trouvent non seulement dans le milieu extérieur, mais aussi sur notre peau et nos muqueuses ( tube digestif en particulier). Cependant notre organisme a développé des moyens de défense pour empêcher son envahissement et sa destruction. Normalement il existe un état d’équilibre. La maladie infectieuse correspond à l’apparition d’un déséquilibre.

COMMENT EVOLUE GENERALEMENT UNE MALADIE INFECTIEUSE ? Plusieurs étapes : La contamination ou contage : mise en contact du sujet avec l’agent infectieux. La période d’incubation : l’agent infectieux commence à se multiplier chez l’hôte mais il n’y a pas encore de signes cliniques. La période d’invasion : les premiers signes cliniques apparaissent ils sont alors non spécifiques: fièvre, céphalées, fatigue… La période d’état : le tableau clinique se complète on peut observer des signes plus spécifiques (par exemple différents types d’éruption cutanée) on peut poser un diagnostic.

COMMENT EVOLUE GENERALEMENT UNE MALADIE INFECTIEUSE ? (SUITE) La période de terminaison de la maladie : les signes cliniques diminuent. après une phase de convalescence on parvient à la guérison. des séquelles sont possibles (exemple : surdité après une méningite). certaines maladies infectieuses peuvent devenir chroniques ( exemple : hépatite B ou hépatite C).

Des Prions ou ATNC = agents transmissibles non conventionnels. QUELS SONT LES AGENTS INFECTIEUX RESPONSABLES DES MALADIES INFECTIEUSES ? On distingue : Des bactéries Des virus Des parasites Des champignons Des Prions ou ATNC = agents transmissibles non conventionnels.

- 208 sont des virus (+ prions) - 57 sont des protozoaires QUELS SONT LES AGENTS INFECTIEUX RESPONSABLES DES MALADIES INFECTIEUSES ? Une étude publiée en 2005 répertorie 1407 espèces d’agents infectieux responsables de pathologies humaines - 538 sont des bactéries - 208 sont des virus (+ prions) - 57 sont des protozoaires - 287 sont des helminthes - 317 sont des champignons. Woolhouse / Emerging Infectious Diseases Décembre 2005

QUELLES SONT LES GRANDES CARACTERISTIQUES DES BACTERIES ? Ce sont des micro-organismes vivants, unicellulaires, d’une taille de l’ordre du micron (millième de millimètre). Ce sont des procaryotes = pas de noyau vrai. L’ADN se trouve sous forme d’un chromosome unique,circulaire, dans le cytoplasme. Ce cytoplasme contient des ribosomes, mais pas les organites qu’on rencontre chez les eucaryotes ( pas de mitochondries, pas de réticulum endoplasmique ni d’appareil de Golgi…) A l’extérieur de la cellule on trouve: - une membrane cytoplasmique - et généralement une paroi rigide dont les constituants sont caractéristiques du monde bactérien. Les bactéries se multiplient par scissiparité (=division binaire).

Leur morphologie au microscope: bactéries sphériques = cocci ou coques BACTERIES ( SUITE ) En pratique au laboratoire on classe les principales bactéries grâce à : Leur morphologie au microscope: bactéries sphériques = cocci ou coques bactéries en bâtonnets = bacilles. La coloration de Gram: bactéries violettes = Gram positif bactéries roses = Gram négatif Leur comportement vis à vis de l’oxygène: bactéries aérobies strictes bactéries anaérobies strictes bactéries aéro-anaérobies facultatives.

QUELQUES BACTERIES IMPORTANTES Cocci Gram positif Staphylocoques = groupés en amas ou « grappes » Staphylococcus aureus les staphylocoques coagulase négative dont Staphylococcus epidermidis et Staph. saprophyticus Streptocoques = groupés en chainettes quelques exemples: Streptococcus pneumoniae = le pneumocoque Streptococcus pyogenes = streptocoque du groupe A Streptococcus agalactiae = streptocoque du groupe B Streptococcus mitis/ St oralis = streptocoques oraux Entérocoques proches des streptocoques Enterococcus faecalis / Enterococcus faecium.

QUELQUES BACTERIES IMPORTANTES 2) Cocci Gram négatif Neisseria meningitidis = méningocoque Neisseria gonorrhoeae = gonocoque 3) Bacilles Gram positif Corynebacterium diphteriae = agent de la diphtérie Listeria monocytogenes = agent de la listériose Bacillus anthracis = agent du charbon

QUELQUES BACTERIES IMPORTANTES 4) Bacilles Gram négatif * La grande famille des Entérobactéries avec Escherichia coli = le colibacille et de nombreux autres genres : Salmonella, Shigella, Proteus, Klebsiella, Citrobacter… * et d’autres bacilles Gram négatif : les Pseudomonas avec P. aeruginosa = pyocyanique les Acinetobacter avec A. baumanii les Haemophilus avec H. influenzae les Bordetella avec B. pertussis (coqueluche) les Campylobacter avec C. jejuni les Legionella avec L. pneumophila.

QUELQUES BACTERIES IMPORTANTES Il existe d’autres bactéries importantes qui ne rentrent pas dans les 4 grandes catégories indiquées. Quelques exemples : - Mycobacterium tuberculosis = bacille tuberculeux (BK) - Treponema pallidum = Tréponème pâle (syphilis) - les mycoplasmes - les Chlamydiae. Il faut aussi mentionner les bactéries anaérobies strictes, souvent difficiles à cultiver au laboratoire. On y trouve des cocci Gram +, des cocci Gram -, des bacilles Gram – et des bacilles Gram + notamment les Clostridium avec par exemple Clostridium difficile Clostridium tetani agent du tétanos Clostridium botulinum agent du botulisme.

LE POUVOIR PATHOGENE DES BACTERIES Il est dû selon les espèces: 1) à une multiplication intense dans notre organisme d’abord localement au niveau de la porte d’entrée avec possible extension loco-régionale et éventuellement généralisation aboutissant à une septicémie. Selon les bactéries cette multiplication sera: - surtout extracellulaire ( pneumocoque) - intracellulaire ( chlamydiae ) - ou mixte. 2) ou à la production de substances toxiques: endotoxines ou exotoxines exemples: le tétanos/ le botulisme/ le choléra. et souvent à un mécanisme mixte.

QUELLES SONT LES GRANDES CARACTERISTIQUES DES VIRUS ? Ce ne sont pas des micro-organismes, pas des cellules ! Ils sont à la frontière du vivant. Leur taille est généralement encore plus petite que celle des bactéries. Trois grandes caractéristiques: 1) Ils possèdent une structure précise, bien définie, observable au microscope électronique. 2) Ils n’ont pas de vie autonome. Ils ne peuvent se reproduire qu’à l’intérieur d’une cellule vivante, en utilisant la machinerie cellulaire. 3) Ils ne contiennent qu’une seule sorte d’acide nucléique, soit ADN, soit ARN.

COMMENT CLASSE-T-ON LES VIRUS ? Virus à ADN avec la nombreuse famille des Herpesviridae: virus de l’herpès ( HHV1 et HHV2 ) virus de la varicelle et du zona ( VZV ou HHV3 ) virus d’Epstein-Barr ( EBV ou HHV4 ), etc… mais aussi le virus de l’hépatite B. Virus à ARN avec le virus de l’hépatite A, celui de l’hépatite C les virus de la grippe le virus des oreillons, le virus de la rougeole le virus de la rubéole le virus de la rage et les virus HIV 1 et 2 responsables du SIDA.

QUELLE EST L’IMPORTANCE DES MALADIES INFECTIEUSES AUJOURD’HUI ? Elles sont responsables de 15 millions de décès par an dans le monde. La majorité de ces morts se trouve dans les pays pauvres: - 43% des décès dans les pays en voie de développement - 1% des décès dans les pays développés. Les 5 maladies infectieuses les plus meurtrières sont: les infections respiratoires les diarrhées infectieuses le SIDA la tuberculose le paludisme (source: New England Journal 2012) Les diarrhées, le paludisme tuent surtout les enfants de moins de 5 ans.

COMMENT NOUS DEFENDONS NOUS CONTRE LES AGENTS INFECTIEUX ? On peut regrouper nos moyens de défense en 3 chapitres: Les barrières qui s’opposent à la pénétration des agents infectieux dans notre organisme L’immunité innée et la réponse inflammatoire L’immunité acquise ou adaptative.

Barrières physiques: - la peau - les muqueuses Barrières chimiques: LES BARRIERES Barrières physiques: - la peau - les muqueuses Barrières chimiques: quelques exemples: - le pH acide de l’estomac - les acides gras de la peau - le lysozyme des larmes Barrières microbiologiques: les flores commensales.

Quelques caractéristiques générales: L’IMMUNITE INNEE Quelques caractéristiques générales: Elle s’observe déjà chez des animaux inférieurs (éponges, vers) La réponse innée est immédiate Il n’y a pas ici de mémoire immunitaire Les récepteurs sont appelés PRRs=« Pattern Recognition Receptors » ou récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires. On les trouve sur de nombreux types de cellules (notamment les cellules phagocytaires). Ils reconnaissent quelques dizaines de motifs structuraux appelés PAMPs =«  Pathogen Associated Molecular Patterns » ou motifs moléculaires associés aux pathogènes.

L’IMMUNITE INNEE ( SUITE ) Un exemple de PPRs : Les TLRs= Toll Like Receptors Découverte chez la drosophile du gène Toll mouches Toll - = infections fongiques +++ Puis découverte chez les vertébrés ( et l’homme) de gènes homologues ( Toll-like) qui codent pour des récepteurs membranaires essentiels, très conservés:« Toll like Receptors » On en connaît une dizaine chez l’homme . Quelques exemples: TLR 2 (ligand: peptidoglycane) TLR 3 (ligand: ARN double brin) TLR 4 ( lipopolysaccharides bactériens ) TLR 5 ( ligand : flagelline)

L’IMMUNITE INNEE ( SUITE ) Schéma de fonctionnement toujours le même: Union du TLR membranaire avec son PAMP Transmission de l’information de la membrane jusqu’au noyau de la cellule avec activation du « Nuclear Factor Kappa B » Déclenchement de la synthèse de messagers de l’inflammation ( cytokines).

L’ IMMUNITE INNEE ( SUITE ) 4 composants importants de l’immunité innée : 1) Les cellules phagocytaires 2) Les cellules NK = lymphocytes NK 3) Le système du Complément 4) Les cytokines.

LES CELLULES PHAGOCYTAIRES Deux grandes familles: - granulocytes(=polynucléaires)neutrophiles - monocytes sanguins+macrophages tissulaires. Phagocytose= ingestion de particules par une cellule. Quatre étapes:1)Chimiotactisme 2)Adhésion/Activation des récepteurs membranaires 3)Endocytose : le phagosome 4)Le phagolysosome

Schéma de la phagocytose

Chimiotactisme du Polynucléaire

LES CELLULES PHAGOCYTAIRES ( SUITE ) Sécrétion par les monocytes-macrophages activés de plusieurs cytokines pro-inflammatoires (IL1, IL6, TNF alpha). Conséquences: - augmentation de l’activité des polynucléaires - augmentation de l’activité des lymphocytes NK - augmentation de la synthèse des protéines de l’inflammation ( CRP, haptoglobine, fibrinogène… )

LES CELLULES NK ( NATURAL KILLER ) 5 à 10 % des lymphocytes sanguins(« large granular lymphocytes ») Dépourvues de récepteurs aux antigènes (BCR ou TCR ). Mais possédant de nombreux autres récepteurs -activateurs: les KAR = « Killer Activating Receptors » -inhibiteurs: les KIR = « Killer Inhibiting Receptors ». Elles attaquent les cellules qui expriment faiblement les molécules du CMH de classe I (cellules infectées par un virus, cellules tumorales ). Elles libèrent à la surface des cellules-cibles des molécules cytotoxiques( perforines,granzymes) qui induisent la mort de la cellule par apoptose. Elles sont activées par différentes cytokines. Une fois activées elles produisent plusieurs cytokines ,dont l’interféron gamma

- mais aussi des protéines régulatrices LE COMPLEMENT Le système du complément est un ensemble complexe de plus de 30 protéines différentes: - surtout des protéines plasmatiques, circulant sous forme inactive,capables de s’activer séquentiellement en cascade - mais aussi des protéines régulatrices - et des récepteurs membranaires. Trois grandes voies d’activation: - la voie classique - la voie alterne (Pillemer 1954 ) - la voie des lectines.

CONSEQUENCES BIOLOGIQUES DE L’ACTIVATION DU COMPLEMENT - Lyse de certaines bactéries par le complexe d’attaque membranaire formé par l’activation des composés terminaux C5 à C9. - Opsonisation par dépôt de C3b, ce qui facilite la phagocytose. - Activité pro-inflammatoire,liée surtout aux composés C3a et C5a ( = anaphylatoxines ).

1° cytokine mise en évidence: l’interféron(IFN) en 1957 LES CYTOKINES Molécules synthétisées par les cellules du système immunitaire (et d’autres cellules) permettant la communication avec d’autres cellules qui possèdent les récepteurs membranaires correspondants. 1° cytokine mise en évidence: l’interféron(IFN) en 1957 Ce sera aussi la 1° cytokine utilisée en thérapeutique (1981) Aujourd’hui on a décrit plus d’une centaine de cytokines et de très nombreux récepteurs.

QUELQUES EXEMPLES DE CYTOKINES - les interférons - les interleukines =IL (d’abord 2,aujourd’hui plus de 30 ! ) - les chimiokines ou chémokines, qui exercent un effet chimiotactique sur les leucocytes - les « tumor necrosis factors » = TNF - les « colony stimulating factors » =CSF, qui régulent l’hématopoïèse.

IMMUNITE ACQUISE OU ADAPTATIVE Les agents infectieux sont des antigènes (ou plutôt des mosaïques de déterminants antigéniques). Ces antigènes sont apprêtés par des cellules présentatrices d’antigènes (=CPA) capables de présenter aux lymphocytes T un antigène combiné à une molécule du complexe majeur d’histocompatibilité(=CMH). Les principaux types de lymphocytes sont ici: Les lymphocytes B capables de synthétiser les anticorps ou immunoglobulines après prolifération clonale et transformation en plasmocytes. Les lymphocytes T CD8+ ou lymphocytes cytotoxiques. Les lymphocytes T CD4+ ou lymphocytes auxiliaires (=h« helper ») qui ont un rôle pivot dans la réponse adaptative.

DETERMINANTS ANTIGENIQUES

IMMUNITE ADAPTATIVE (SUITE ) Parmi les lymphocytes T CD4+ on distingue plusieurs sous-types: - L T h1 permettant une réponse efficace contre les bactéries intracellulaires et les virus. - L T h2 permettant une réponse efficace contre les parasites. - L T h17 permettant une réponse efficace contre les bactéries extracellulaires et les levures. - L T régulateurs ou L Treg. Une grande caractéristique de l’immunité acquise: il existe une mémoire immunitaire, liée à l’existence de lymphocytes-mémoire, à vie longue. C’est cette caractéristique qui rend possible la vaccination.

REPONSES PRIMAIRE ET SECONDAIRE

Une réponse immunitaire efficace nécessite: - une coopération entre cellules présentatrices d’antigènes, lymphocytes B et différents lymphocytes T. - une coopération entre les mécanismes de l’immunité innée et ceux de l’immunité acquise.

QUELS SONT LES RESERVOIRS DES AGENTS INFECTIEUX ? En épidémiologie on appelle réservoir l’endroit où le germe infectieux se maintient, d’où il provient. On distingue: Les infections endogènes Le germe responsable provient du malade lui-même. L’altération de ses défenses permet l’infection. Particulièrement fréquent lors des infections opportunistes.

QUELS SONT LES RESERVOIRS DES AGENTS INFECTIEUX ? (SUITE) Les infections exogènes Selon les cas le réservoir peut être: - l’environnement: le sol/ l’eau/ des aliments - des animaux sauvages ou domestiques (zoonoses ou anthropozoonoses) - l’espèce humaine: certaines maladies infectieuses n’existent que chez l’homme ( infection à méningocoque, varicelle, rougeole…). Pour de nombreuses maladies infectieuses, particulièrement virales, il existe des porteurs sains.

COMMENT SE TRANSMETTENT LES AGENTS INFECTIEUX ? Transmission directe Le plus souvent par contact de personne à personne. - aéroportée exemples: tuberculose, varicelle grippe (en partie) - transmission « de type gouttelettes » par la toux, les éternuements, les postillons (gouttelettes de Flügge). [ Un éternuement= 10 000 à 40 000 particules ! ] - manuportée - sexuelle pour les IST (ex MST) - sanguine par une transfusion, la toxicomanie IV.

COMMENT SE TRANSMETTENT LES AGENTS INFECTIEUX ? (SUITE) Transmission indirecte Elle passe par un intermédiaire inerte ou animé - l’eau et les aliments exemples: les salmonelloses, la légionellose, l’hépatite A. - le sol (souillé d’excréments) , cas de nombreuses parasitoses (helminthiases). - des arthropodes vecteurs : l’anophèle pour le paludisme / des tiques pour la borréliose de Lyme / des poux pour le typhus / des puces pour la peste. 3) Tous ces modes de transmission sont dits « horizontaux »; ceci par opposition à la transmission verticale, pendant la grossesse, de la mère à son enfant. Exemples: toxoplasmose, rubéole, syphilis, SIDA.

COMMENT SE REPAND UNE MALADIE INFECTIEUSE ? Tout le monde connaît le terme d’épidémie. Il y a alors développement subit et rapide de nombreux cas dans un territoire, puis décroissance et disparition temporaire. Autres termes: - endémie = persistance d’une infection dans une région ou une collectivité, qui se manifeste de façon constante ou périodique. - pandémie = vaste épidémie concernant un continent ou tout le globe. - cas sporadiques.

DEUX NOTIONS A CONNAITRE L’ incidence c’est le nombre de nouveaux cas pour une période donnée et une population donnée La prévalence qui correspond au nombre de personnes malades dans une population déterminée, sans distinction entre les nouveaux cas et les cas anciens.

QU’EST CE QU’UNE MALADIE INFECTIEUSE EMERGENTE (= MIE) ? Il n’existe pas de définition réellement consensuelle. On peut placer dans cette catégorie: - les maladies d’apparition nouvelle (ex: le SIDA - 1981). - celles dont l’agent pathogène vient d’être identifié (ex: sarcome de Kaposi et virus HHV 8 - 1993). - des maladies connues, mais dont la fréquence ou la gravité augmentent brutalement (ex: l’épidémie de chikungunya à la Réunion – 2005 / 2006) - celles provoquées par des agents infectieux devenant très résistants aux traitements (ex: tuberculose à BK multirésistants ). De 1940 à 2004 on a détecté 335 maladies émergentes.

QU’EST CE QU’UNE MALADIE INFECTIEUSE EMERGENTE (= MIE) ? Un exemple tout récent: Le syndrome respiratoire à MERS-coronavirus (2012) ( MERS = Middle East Respiratory Syndrome) Point de départ: l’ Arabie Saoudite (plus de 100 cas en septembre 2013 ) France: 1 cas importé + 1 cas nosocomial.

PEUT ON CITER QUELQUES FACTEURS D’EMERGENCE ? Changements climatiques Accroissement des voyages aériens Urbanisation croissante Déforestation Guerres, déplacements de population, camps de réfugiés Augmentation de la résistance des insectes vecteurs aux insecticides Utilisation excessive des antibiotiques…