Le médicament Septembre 2012

Devenir du médicament dans l’organisme De son administration à son élimination , le médicament franchit dans l’organisme différentes étapes.

Schéma d’une cellule

La membrane plasmique Les cellules sont caractérisées par leur membrane, leur noyau et leur cytoplasme. La membrane plasmique est une barrière indispensable entre le cytoplasme et le milieu extracellulaire.

La membrane plasmique C’est un film très fin constitué de molécules protéiques ( 50% de la masse) et lipidiques (également 50%): La taille des molécules lipidiques est petite comparée à celle des molécules protéiques:donc + de molécules lipidiques que protéiques.

La membrane plasmique C’est une double couche fluide de phospholipides dans laquelle flottent les protéines. Le cholestérol est un lipide : il joue un rôle particulier au sein de la membrane en la rendant moins déformable et en diminuant sa perméabilité aux petites molécules hydrosolubles.

La membrane plasmique

La membrane plasmique Les molécules hydrophobes (alcools, stéroïdes, anesthésiques locaux) peuvent facilement franchir la membrane en se dissolvant dans les lipides. Les ions K+ , le glucose, l’adrénaline pénètrent très difficilement: c’est grâce aux protéines membranaires spécifiques de transport qu’elles peuvent traverser la membrane. La membrane est une barrière très efficace.

Perméabilité de la membrane plasmique

Les fonctions des protéines de la membrane Echange sélectif de la matière : transports membranaires, canaux ioniques, protéines impliquées dans l’exocytose (Dans ce cas des particules destinées à être excrétées hors de la cellule sont entourées dans une vésicule) et l’endocytose( Des particules ou molécules peuvent aussi pénétrer dans la cellule par endocytose ) ET Adhérence à la matrice extracellulaire Connexion avec le cytosquelette Réception des signaux extracellulaires Transduction du signal par les molécules effectrices: protéines G Support d’activité enzymatique

Le transport membranaire Le transport membranaire est le passage d'une molécule ou d'un ion à travers une membrane plasmique. Il existe plusieurs types de transport membranaire que l'on regroupe en transport passif et en transport actif Le transport passif est un transport qui se fait sans apport d'énergie de la part de la cellule: Il en existe 3 types :la filtration , la diffusion et l’osmose. La filtration se produit à travers les parois des capillaires. C'est un mécanisme passif puisque l'énergie ne provient pas de la cellule, mais bien de la pression hydrostatique. La filtration du plasma sanguin a lieu dans les glomérules du rein.

Le transport passif La diffusion se fait selon le gradient concentration (du côté plus concentré vers celui moins concentré) jusqu'à l'atteinte d'un équilibre. De façon générale, la vitesse de diffusion est inversement proportionnelle à la taille des molécules et les substances liposolubles diffusent plus rapidement à travers les membranes que les substances hydrosolubles.   Les ions se déplacent toujours du milieu le plus concentré (hypertonique) vers le moins concentré (hypotonique) pour rétablir l'équilibre!! = diffusion des molécules

Le transport passif :la diffusion facilitée la molécule ne traverse pas directement la membrane, mais doit utiliser une protéine transmembranaire de transport (canaux ioniques ou transporteurs). Le transport par les protéines de canal ionique est très spécifique, non saturable, extrêmement rapide et régulé, puisque les protéines de canal peuvent au besoin se fermer. Les transporteurs (perméases) peuvent changer de forme pour déplacer des molécules d'un côté à l'autre d'une membrane. Ce type de transport est saturable puisque, lorsque toutes les protéines de transport sont occupées, la vitesse ne peut plus augmenter. Le glucose, les acides aminés et les ions traversent les membranes par ce type de transport.

Le transport passif Exemples de médicaments qui agissent au niveau des canaux: Antagonistes calciques dans les muscles lisses et le coeur Anesthésiques locaux qui bloquent les canaux sodiques dans les terminaisons nerveuses.

Le transport passif L'osmose est un phénomène physique passif qui se produit seulement si les solutions sont séparées par une membrane semi-perméable.

Passage passif à travers la membrane A contient davantage de molécules que B. Il y a déséquilibre. C'est donc l'eau qui va se déplacer pour diluer la solution A. L'eau se déplace toujours du milieu le moins concentré (hypotonique) vers le milieu le plus concentré (isotonique). Ce phénomène s'appelle Osmose.

Passage passif à travers la membrane L’osmose est un transport passif.

Passage actif à travers la membrane Phénomène plus complexe qui nécessite un métabolisme énergétique

Passage actif à travers la membrane Il permet de transférer des substances contre un gradient de concentration.Il fait intervenir un métabolisme énergétique et des protéines membranaires de transport ex : 1. La pompe à sodium:glycosides cardiotoniques , diurétiques. 2. Le transport de noradrénaline : les antidépresseurs tricycliques prolongent l’activité de la noradrénaline en bloquant sa recapture dans les terminaisons nerveuses centrales.

La pompe à sodium/potassium La pompe Na/K/ATPase rétablit continuellement l'inégalité de répartition des ions Na+ et K+ de part et d'autre de la membrane. Elle fonctionne à un rythme plus ou moins rapide, s'adaptant à l'activité électrique du neurone.

Passage actif à travers la membrane Le transport actif se fait contre le gradient de concentration (du côté moins concentré vers le côté plus concentré). Il est le résultat de l'activité d'une protéine (perméase) et nécessite de l'énergie (sous forme d'ATP). Ce sont surtout les ions Na+, K+ et Ca2+ qui utilisent ce mode de transport.

1ère étape : Mécanismes physiologiques et biochimiques récepteurs/substances endogènes 2 exemples : liaison de récepteurs à des substances endogènes.

Les récepteurs Ces protéines ,appelées récepteurs, répondent normalement à des substances endogènes: des transmetteurs synaptiques émis par les terminaisons nerveuses ex: dopamine, sérotonine,norépinéphrine,acétylcholine, glutamate, acide gamma aminobutyrique… ou des hormones : ex :1.hormones émises par les cellules des glandes endocrines 2.locales: acétylcholine,histamine, sérotonine,prostaglandines ….

Ex: les neurotransmetteurs

Ex : Substance qui agit sur la jonction neuromusculaire 1.Arrivée du potentiel d’action dans les terminaisons cholinergiques 2.Libération d’acétylcholine 3.Liaison de l’acetylcholine sur les récepteurs musculaires.

Pénétration cellulaire et action sur la synthèse protéique. Ex : les hormones Le cortex surrénalien secrète 2 types d’hormones :gluco et minéralo corticoïdes. Pénétration cellulaire et action sur la synthèse protéique.

2ème étape: principaux mécanismes d’action des médicaments récepteurs / médicaments Pour la plupart des médicaments, leur action est la conséquence de leur fixation à des protéines spécifiques , présentes dans la membrane cellulaire

Actions exercées par les médicaments sur l’organisme certains médicaments ont des propriétés physico-chimiques propres:diurétique osmotique Certains médicaments inhibent les mécanismes de transport Mais pour la plupart des médicaments, leur action est la conséquence de leur fixation sur des protéines de la membrane = récepteurs.

Interaction médicament -récepteur Des substances ou des médicaments qui se lient à des récepteurs spécifiques déclenchent une action biologique sont appelés des agonistes. La liaison du médicament à son récepteur: en fonction de la concentration du médicament , on obtient une courbe hyperbolique. L’affinité est une mesure de la force de liaison du médicament à son récepteur:l’interaction du médicament avec le site de liaison du récepteur dépend de la complémentarité « clef sur serrure » des 2 molécules

Interaction médicament -récepteur L’interaction du médicament avec le site de liaison du récepteur dépend de la complémentarité « clef sur serrure » des 2 molécules. Plus cette complémentarité « clef sur serrure » est importante et plus le nombre de liaisons est élevé , plus la force d’attraction entre ces molécules sera grande et plus importante sera l’affinité du médicament pour le récepteur.

Interaction médicament -récepteur Certains médicaments qui interagissent avec les récepteurs sont incapables de déclencher une action biologique et sont appelés des antagonistes.

Les médicaments antagonistes Les médicaments antagonistes compétitifs: ils se lient de manière réversible aux récepteurs et la réponse tissulaire peut revenir à la normale en augmentant la dose d’agonistes. Les médicaments antagonistes irréversibles possèdent un effet qui ne peut être contrecarré en accroissant la concentration de l’agoniste.

Autres types d’antagonistes Les antagonistes non compétitifs: ils ne se lient pas au site du récepteur mais agissent en aval pour prévenir la réponse à l’agoniste. Les antagonistes chimiques: ils se lient au médicament actif et l’inactivent, par ex. la protamine abolit l’effet anticoagulant de l’héparine.

Les récepteurs: 4 types principaux I.les récepteurs canaux : exemple des benzodiazépines. II. Les récepteurs nucléaires : exemple des corticoïdes III. Les récepteurs liés à l’activité kinase: exemple de l’insuline. IV.les récepteurs couplés aux protéines G

Récepteurs canaux activés Un exemple : hypnotiques/anxiolytiques. L’acide gamma aminobutyrique constitue le principal neurotransmetteur des terminaisons nerveuses. Les récepteurs GABA = gamma amino butyrique sont alors activés et augmentent la conductance au chlorure de la membrane du neurone.

Récepteurs canaux activés Si administration de benzodiazépines: changement de conformation du récepteur GABA avec modification de l’affinité et stimulation des effets.

Les récepteurs nucléaires pour les hormones stéroïdiennes Ils sont principalement localisés dans le noyau de la cellule. Ils contrôlent la transcription et la synthèse protéique. Ex : les hormones stéroïdiennes ou les médicaments comme la cortisone, la prednisolone,dexamethasone…

Les récepteurs nucléaires pour les hormones stéroïdiennes Rappel: Le cortex surrénalien libère plusieurs hormones stéroïdes dans la circulation : Les minéralo-corticoïdes Les gluco-corticoïdes,principalement le cortisol (hydrocortisone).

Les récepteurs nucléaires pour les hormones stéroïdiennes Ils diffusent dans les cellules : se lient aux récepteurs cytoplasmiques ;puis le médicament + récepteur entrent dans le noyau où ils stimulent ou inhibent la synthèse des protéines qui exercent les activités hormonales caractéristiques ( voir schéma)

Récepteurs liés à l’activité d’une enzyme Récepteurs de l’insuline de type alpha et béta : 1.Liaison de l’insuline + récepteur pénètre dans la cellule. 2.Activation de l’enzyme tyrosine kinase qui initie une cascade de réactions qui conduisent aux effets de l’insuline:augmentation de la capture du glucose,d’acides aminés,de la synthèse des protéines, de la croissance cellulaire…

Récepteur lié à la protéine G En réponse à la fixation du ligand (neurotransmetteur - signal sensoriel), les récepteurs liés aux protéines G modulent les propriétés des canaux ioniques. Ils sont totalement distincts des canaux ioniques et exercent leurs effets via une protéine périphérique "collée" du côté cytoplasmique appelée protéine G. Le récepteur activé par la fixation du neurotransmetteur active une protéine G qui module directement ou indirectement (via un second messager) l'ouverture des canaux ioniques. Les protéines G convertissent et amplifient le signal. Ils assurent une transmission synaptique lente et interviennent aussi dans la régulation de la libération du neurotransmetteur par l'élément présynaptique.

Les différentes étapes Résorption Après prise per os, application cutanée, injection sous cutanée… Elle comporte la traversée des membranes biologiques Distribution Des médicaments dans les différents compartiments de l’organisme, puis aux tissus: elle est effectuée par le sang et le liquide interstitiel ; les molécules des médicaments se trouvent fixées à des transporteurs.

Métabolisme Biotransformation des médicaments Stockage Des médicaments et des substances toxiques dont l’élimination est difficile ou impossible sont stockés .effet toxique. Elimination Par le rein , le foie, les poumons, le tube digestif…

RESORPTION Pour les médicaments administrés par voie orale : mécanisme d’absorption qui dépend de la liposolubilité des médicaments . Au niveau du tractus gastro-duodénal : Les molécules non ionisées liposolubles sont plus rapidement distribués dans l’organisme que les molécules ionisées

DISTRIBUTION La distribution du médicament dans l’organisme n’est possible que lorsque le médicament a atteint la circulation. Les médicaments sont alors soit libres soit liés à l’albumine plasmatique. C’est la forme libre qui peut exercer une activité pharmacologique.

DISTRIBUTION Plusieurs constantes sont définies: 1. Le temps de ½ vie= temps nécessaire pour que la concentration plasmatique du médicament diminue de moitié par rapport à sa concentration initiale

DISTRIBUTION 2. Le volume de distribution: une valeur < 5 litres: le médicament est retenu dans le compartiment vasculaire Une valeur < 15 litres: la distribution est limitée au compartiment extravasculaire Une valeur > 15 litres: large distribution dans les compartiments aqueux de l’organisme et +/- dans les tissus. Cela permet de calculer la clairance du médicament: ceci apporte une indication sur la capacité du foie et du rein à éliminer le médicament.

DISTRIBUTION Un médicament est donné à la dose de 150 mg , il est distribué uniquement dans le sang ( 3 l): concentration sanguine ? 50 mg/l Un médicament est donné à la dose de 120 mg , il est distribué dans le compartiment vasculaire et extra-vasculaire ( 30 l): concentration sanguine ? 4 mg/l

DISTRIBUTION 3. La biodisponibilité: suite à une injection intraveineuse , la biodisponibilité est de 100% . Pour un médicament administré par voie orale: la proportion qui atteint la circulation systémique varie non seulement en fonction du médicament mais aussi du patient.

METABOLISME -EXCRETION Le foie constitue le site principal du métabolisme des médicaments.D’autres organes comme le tractus gastro-intestinal et les poumons peuvent également être actifs. Le passage par le foie : métabolisme de premier passage. Excrétion rénale Excrétion biliaire.

La pharmacologie médicale : étude des interactions entre les médicaments et les tissus du corps humain Pharmacodynamie: Etude de l’action exercée par les médicaments sur l’organisme Pharmacocinétique: Etude du sort du médicament dans l’organisme : absorption , distribution, métabolisme et excrétion.

Autres exemples de mécanismes d’action de médicaments Médicaments qui agissent sur le tractus gastro-intestinal Médicaments anti parkinsoniens

Estomac : aspects physio-pathologiques Cellules pariétales: secrètent de l’acide dans l’estomac -secrétion assurée par une pompe à protons H+/K+ ATPase- 3 types de récepteurs: histamine,gastrine et muscarinique Cellules paracrines : libération d’histamine- 2 types de récepteurs : gastrine et muscarinique. Cellules mucosales: secrétion d’un gel de mucus + HCO3- gradient de pH qui permet de maintenir la muqueuse gastrique à un pH neutre même si le contenu de l’estomac est à ph 2 Cellules G dans la muqueuse antrale : secrétion de gastrine. Helicobacter pylori est une bactérie gram- mobile et spiralée dans le fond de la couche de mucus- dans 70% des ulcères gastriques.infection induit une gastrinémie qui stimule la secrétion acide et provoque des ulcères.

Médicaments : traitement de l’ulcère gastro-intestinal 1. diminution de la secrétion gastrique: -antagonistes des récepteurs histaminiques H2 : ils bloquent l’action de l’histamine sur les cellules pariétales et réduisent la secrétion gastrique. -inhibition enzymatique de la pompe à protons :également tt du reflux oesophagien et du syndrome de Zollinger-Ellison. 2. Eradication du germe : H.pylori association d’antibiotique et d’inhibiteur de l’acidité. 3.Protecteurs de la muqueuse: les sels de bismuth( grande affinité pour les glycoprotéines des muqueuses) dans les tissus nécrosés et les cratères ulcéreux 4. Antiacides: ce sont des bases qui induisent une augmentation du pH interne de l’estomac.

Médicaments antiparkinsoniens Maladie de Parkinson: affection des noyaux de la base du cerveau , perte des mouvements , une rigidité et un tremblement. Déficit important des concentrations en dopamine dans les noyaux de la base(noyau caudé, putamen, globus pallidus) 1ère affection associée à une anomalie d’un neurotransmetteur.C’est une dégénerescence de la voie dopaminergique nigrostriée. Thérapeutique de substitution: Dopamine = non car ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Le précurseur= lévodopa ou L-dopa associé à un inhibiteur de la décarboxylase Médicaments qui provoquent la libération de la dopamine Agonistes dopaminergiques: la bromocriptine ( dérivés de l’ergot de seigle)qui agissent directement sur les récepteurs de la dopamine. Antagonistes muscariniques:ils agissent sur les récepteurs.