2ème guerre mondiale 1990 Production d ’analogues 1975 Récepteurs insuliniques 1977 HbA1c 1965 STEINER (structure de l ’insuline) 1950 Dosages radioimmuno (Berson et Yalow) 1974 Diabète de type 1 maladie immunologique 1979 de l ’insuline par génie génétique

JC HAGEDORN (fabrication de l ’IPZ) 1936 OPIE (insuline) 1902 CAWLEY (sucre) + 1700 -1500 Description de la polyurie 1943 Sulfamides (Janbon et Loubatières)) 1921 Extraction de l ’insuline (Banting et Best) +1800 Îlots de Langerhans +1600 Diabetes mellitus (goût sucré) -100 (Arêtée de Cappadoce)

Synthèse et sécrétion Transport Action insuline R E I Cellule ß Effets membranaires intracellulaires Médiateur R E I « Médiateur »

CELLULE NON ACTIVÉE PAR L ’ INSULINE b Glucose GLUT 4 IRS1 PI3K

CELLULE ACTIVÉE PAR L’ INSULINE + b GLUT 4 Glucose Insuline Métabolisation P PI3K IRS1

Nouveaux critéres diagnostiques du diabète sucré NORMALE ANORMALE DIABÈTE GLYCÉMIE (G en g / l) A jeun A la 2eme heure d’une HGPO G < 1,0 1,26 < G G < 1,40 2,00 ≤ G 1,0 ≤ G < 1,26 1,40 ≤ G < 2,00 Diabetes Care 1997; 20: 1183 - 1197 et et / ou

HISTOIRE NATURELLE DU DIABÈTE Prédiabète Diabète méconnu Diabète connu 6-7ans Non compliqué Temps variable dépend de l ’équilibre métabolique Moment du diagnostic Avec complications Maladie coronaire Lésions du pied Autres handicapantes Handicapantes

Harris et al. Diabetes Care 1998, 21: 518-524 Age (ans) 10 20 30 40 20-39 40-49 50-59 60-74 Age (ans) Pourcentage de la population US ≥ 20ans ayant: un DS diagnostiqué un DS non diagnostiqué une altération de la glycémie à jeun 14,7% 7,8% 5,1%

Nombre de personnes diabétiques (millions) dans la population adulte ≥ 20ans Diabetes Care 1998; 21: 1414-1431 Développés En voie de développement Monde entier Pays 1995 2000 2025

Age (années) Coûts des soins en dollars US pour des < 19 19-44 45-64 ≥ 65 Moyenne Age (années) Coûts des soins en dollars US pour des non diabétiques et des diabétiques Excès de coût chez les diabétiques

Coûts supplémentaires pour les soins aux diabétiques (1994): SOINS HOSPITALISATIONS 38,5% 33% SOINS CONSULTATIONS HOSPITALIÈRES MÉDICAMENTS 9,4% 18,3% EXTRA Coûts supplémentaires pour les soins aux diabétiques (1994): répartition par site de soins. 3500 dollars US par patients.

Nouveaux critéres diagnostiques du diabète sucré NORMALE ANORMALE DIABÈTE GLYCÉMIE (G en g / l) A jeun A la 2eme heure d’une HGPO G < 1,0 1,26 < G G < 1,40 2,00 ≤ G 1,0 ≤ G < 1,26 1,40 ≤ G < 2,00 Diabetes Care 1997; 20: 1183 - 1197 et et / ou

Population subdivisée en déciles par rapport à la glycémie à jeun Prévalence des rétinopathies (%) Glycémie à jeun (mg/dl) Population subdivisée en déciles par rapport à la glycémie à jeun BMJ. 1994; 308: 1323-1328 70 89 93 97 100 105 109 116 136 226

Sécrétion insulinique (%) 10 50 100 Sécrétion insulinique (%) 20 30 40 60 70 80 intolérance au glucose - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - type 2 non diabétique type 1 lent type 1 (Age) années

NORMAUX OBÈSES Int. Gluc. DS 2 A. GOLAY Diab. Metab. 1994; 20: 3 -14 500 1000 1500 5 10 15 20 60 120 Temps (mn) GLYCÉMIE (mmol/l) INSULINÉMIE (pmol/l)

UTILISATION NON OXYDATIVE DU GLUCOSE Témoins Obèses normo tolérants intolérants DNID PENDANT UNE HGPO PENDANT UN CLAMP UTILISATION NON OXYDATIVE DU GLUCOSE (mmol. mn-1. m2) 0,5 1 1,5

Risque d ’évolution vers un diabète de type 2 Étude Finlandaise 6% Stop-NIDDM 12,4% Da Quing 15,7% Taux de conversion annuel DPP 11% Référence N.E.J.M. 2001;344:1343 Lancet 2002;359:2072 Diabetes Care 1997;20:537 2002;346:393 Risque d ’évolution vers un diabète de type 2 Pour les sujets ayant une intolérance au glucose

} Haplotype A B CMH Classe I C centromère Classe II DR DQ DP Complexe à histocompatibilité majeur CMH }

Haplotype 1 + haplotype 2 = génotype DR3 DR4 Haplotype 1 + haplotype 2 = génotype centromère

Risque de développer un diabète de type 1 Parenté avec un diabétique Risque tout venant ni DR3/ni DR4 DR3/DR4 non 0.3% 0.1% 2% 3% 1% 20-30% proche RR x10 x3 x100

RECOMMANDATIONS BASES SUR L ’HbA1c Fréquence de la mesure:tous les 3 à 4 mois. 8% 7% 6,5% CONTRÔLE Insuffisant Acceptable Correct

Plasma glucose (mg/dl) 8 12 16 20 24 4 100 120 140 160 180 200 220 240 80 Plasma glucose (mg/dl) Hours of the day Breakfast Lunch Dinner Non diabetic subject Diabetic patient 126

Relationship between mean plasma glucose levels and HbA1c Mean glucose (mg/dl) HbA1c % Relationship between mean plasma glucose levels and HbA1c From Rohlfing et al. Diabetes Care 2002;25:275-278 100mg/dl = HbA1c at 5% ∆plasma glucose = +35mg/dl  ∆HbA1c = +1%

The long-term average glucose level PPG The peak glucose level FPG The basal HbA1c The long-term average glucose level The glucose triad: for optimal management we should target...

Interventional thresholds Targets Plasma glucose (mmol/L) 11 10 9 8 7 High probability for HbA1c < 7% High specificity for treatment success 6 5 8 11 2 5 8 11 2 5 am pm am pm

Plasma glucose (mmol/L) 5 6 7 8 9 10 11 2 am pm High specificity for treatment success Targets Plasma glucose (mmol/L)

avec une forte spécificité G après le repas de midi < 7mmol/l Marqueur d ’HbA1c < 7% avec une forte spécificité HbA1c < 7% Triade de l ’équilibre glycémique ou Règle des trois ’ 7 ’ G à jeun Définition du diabète

Physiopathologie du diabète de type 2 50 100 INSULINO SÉCRÉTION % Production hépatique du glucose Glycémie à jeun Physiopathologie du diabète de type 2 +2 +8 -2 -8 Glycémie post prandiale INSULINO RÉSISTANCE

STADE 1 STADE 2 60 mn 10 60 mn 10 STADE 3 STADE 4 10 60 mn 10 60 mn

Insulinosécrétion (%) INTOLÉRANCE AU GLUCOSE HYPERGLYCÉMIE POST-PRANDIALE 100 75 50 25 -8 -2 +2 +8 +14 (années) Insulinosécrétion (%) Diagnostic Évolution de l ’insulinosécrétion (%) Diab.Rev. 1999; 7:139-153 Réactivable Moyennement réactivable Peu réactivable DÉFICIT INSULINIQUE

Évaluation de l ’insulino - sécrétion (ß en %) et de la résistance à l ’insuline (R) à partir d ’un modèle informatique (HOMA=Basal homeostasis model assessment) établi à partir de clamps hyperglycémiques et basé sur la mesure de l ’insulinémie et de la glycémie à jeun. Glycémie (mmol/l) Insulinémie (µU/ml) R croissant ß décroissant ß 200% ß 100% ß 50% ß 25% ß 12.5% R=16 R=8 R=4 R=1

FONCTION ß LANGERHASIENNE COMMENT ESTIMER LA FONCTION ß LANGERHASIENNE Par l ’équation de TURNER Diabetologia 1985;28:412-419 ß-cell function (%) = 20 x (I) / (G) - 3.5 (I) = concentration de l ’insuline à jeun (µU/ml) (G) = glycémie à jeun (mmol/l)

QUANTIFICATION DES TROUBLES DE L ’UTILISATION PÉRIPHÉRIQUE DU GLUCOSE Le clamp glycémique. Le HOMA (Diabetologia. 1985; 28: 412-419). Résistance à l ’insuline =[ I]* [G] 22,5 [I] = Insulinémie à jeun (µU/ml) [G] = glycémie à jeun (mmol/l).

INSULINO-RÉSISTANCE HYPERINSULINISME DÉFAUT DE LA CELLULE BÊTA GLUCOTOXICITÉ GÉNÉTIQUE DNID GÉNÉTIQUE ? ENVIRONNEMENT INSULINO-RÉSISTANCE

EN HYPERINSULINÉMIE ABSOLUE MAIS AVEC HYPOINSULINÉMIE RELATIVE STADE DU DIABÈTE EN HYPERINSULINÉMIE ABSOLUE MAIS AVEC HYPOINSULINÉMIE RELATIVE

Patients en hyperinsulinémie absolue mais en hypoinsulinémie relative 0,80 1,26 1,50 8 11 14 17 GLYCÉMIE (g/l) Patients en hyperinsulinémie absolue mais en hypoinsulinémie relative (stade 1) Petit déjeuner Repas midi Temps de la journée (heures) Avant traitement Objectif à atteindre sous traitement

STADE DU DIABÈTE EN HYPOINSULINÉMIE ABSOLUE ET RELATIVE

Patients en hypoinsulinémie absolue et relative 0,80 1,26 1,50 8 11 14 17 GLYCÉMIE (g/l) Patients en hypoinsulinémie absolue et relative (stade 2) Petit déjeuner Repas midi Temps de la journée (heures) Avant traitement Objectif à atteindre sous traitement Objectif atteint de manière incompléte

7 mmol/l = 7 % d ’HbA1c à 7 h du soir Règle des trois 7: 7 mmol/l = 7 % d ’HbA1c à 7 h du soir Glycémie en fin d ’après midi (mmol/l) 5,5 7 8,5 10 9 8 6