FAUT-IL TRAITER LES CIN2 ? Xavier Carcopino *Service de Gynécologie Obstétrique Unité de colposcopie Hôpital Nord, Marseille xcarco@free.fr

CIN 2+  TRAITEMENT : LLETZ, conisation, laser… UNE PROBLEMATIQUE SIMPLE  Age moyen diagnostic CIN (Marchetta 2009) 1989 - 35,5 ans 1994 - 31,5 ans 2004 - 29,7  Age de la première grossesse (INSEE 2009) CIN 2+  TRAITEMENT : LLETZ, conisation, laser…

POUR OU CONTRE… Pour le traitement Contre le traitement Risque de progression Risque de « perdus de vue » Risque de sous-évaluation initiale Morbidité obstétricale et périnatale des traitements Fertilité ? Risque de sténose cervicale Risque de cancer très faible chez la femme jeune

EFFICACITE DES DIFFERENTES METHODES THERAPEUTIQUES Surgery for intraepithelial neoplasia. Martin-Hirsch PL, Paraskevaides E & Kitchener H. Cochrane Library 2002. Méta-analyse 23 EPR AUCUNE DIFFERENCE SIGNIFICATIVE ENTRE TOUTES LES METHODES EXISTANTES QUEL QUE SOIT LE GRADE DE LA LIE

Pas de différence significative DES PERFORMANCES EQUIVALENTES… Invasive cervical cancer after conservative therapy for cervical intraepithelial neoplasia. Soutter et al. Lancet, 1997. Pas de différence significative

MORBIDITE OBSTETRICALE Kyrgiou Lancet 2007 Conisation chirurgicale  acc prématuré: RR=2.59 (95% CI 1.8-3.72)  petit poids naiss: RR=2.53 (95% CI 1.19-5.36)  césarienne: RR=3.17 (95% CI 1.07-9.4) RAD  acc prématuré: RR=1.7 (95% CI 1.24-2.35)  petit poids naiss: RR=1.82 (95% CI 1.09-3.06)  RPM: RR=2.69 (95% CI 1.62-4.46) Vaporisation laser pas d’association significative

RESECTION & ACC PREMATURE HAUTEUR DE LA RESECTION & ACC PREMATURE Kyrgiou Lancet 2007  10 mm > 10 mm

VOLUME DE LA RAD & ACC PREMATURE Khalid et al. BSCCP Meeting 2009 Incidence Acc Préma augmente significativement avec : Volume de résection  6 cm3 : RR Acc Préma = 3.17 (IC à 95 % : 1.56-6.38) Hauteur de résection  12 mm : RR Acc Préma = 3.05 (IC à 95 % : 1.37-7.0) Pas d’influence significative de : La sévérité de la CIN Du délai traitement-grossesse

MORBIDITE PERINATALE Conisation chirurgicale Arbyn BMJ 2009 Conisation chirurgicale  mortalité périnatale: RR=2.87 (95% CI 1.42-5.81)  prématurité severe : RR=5.33 (95% CI 1.63-17.4)  poids naissance <2000g: RR=2.86 (95% CI 1.37-5.97) RAD / Vaporisation laser / Cryothérapie non significatif Thermocoagulation  mortalité périnatale  prématurité severe  poids naissance <2000g et <1500g

DES CONSEQUENCES INCERTAINES SUR LA FERTILITE… Effet indésirable jamais démontré Données contradictoires (Weber et al. 1979, Bigrigg et al. 1994, Turlington et al. 1996, Spitzer et al. 1995) Conisation chirurgicale haute+++

SUIVI COLPOSCOPIQUE Nouvelle ZT après RAD Colposcopie satisfaisante Sténose de l’orifice cervical après RAD Colposcopie insatisfaisante

CONISATION CHIRURGICALE : Suture hemostatique vs. pas de suture Suivi colposcopique Gilbert Meta-analyse 0.1 1 10 100 Pas de suture Suture

SUIVI POST RAD Paraskevaidis Obstet Gynecol 2001 Limiter la cautérisation, en particulier autour du nouvel orifice cervical…  Probabilté colposcopie satisfaisante  Sténose cervicale

Performances diagnostiques PERFORMANCES DIAGNOSTIQUES DE LA COLPOSCOPIE Mitchell Obst & Gyn 1998 Seuil diagnostic Performances diagnostiques Sensibilité Spécificité LIEBG 96 % 48 % LIEHG 85 % 69 %

PERFORMANCES DIAGNOSTIQUES DE LA COLPOSCOPIE Mitchell Obst & Gyn 1998

Performances diagnostiques PERFORMANCES DIAGNOSTIQUES DE LA COLPOSCOPIE Cantor Obst & Gyn 2008 Seuil diagnostique Performances diagnostiques Test diagnostique Dépistage Sensibilité Spécificité LIEBG 98,3% 45,1% 19,1% 96,1% LIEHG 71,4% 81,3% 28,6% 87,7%

PERFORMANCES DIAGNOSTIQUES DE LA COLPOSCOPIE Cantor Obst & Gyn 2008 Seuil LIEHG Seuil LIEBG Diagnostique Dépistage

TAILLE DE LA LESION - IMPACT PRONOSTIQUE Pretorius J Int J Cancer 2007 Lésion  Q3 p CIN 2 10/173 (5.8%) <0.001 CIN 3 51/182 (28.2%) Cancer inf 14/21 (66.7%) La probabilité d’une lésion étendue augmente significativement avec la sévérité de la lésion cervicale

Sensibilité diagnostique CIN2+ (%) TAILLE DE LA LESION - IMPACT DIAGNOSTIQUE Pretorius J Int J Cancer 2007 Test diagnostique Sensibilité diagnostique CIN2+ (%) 0-2 quadrants n = 300 3-4 quadrants n = 75 p Biopsie dirigée sous colposcopie 49 81.3 < 0.001 Inspection visuella AA positive 41.7 62.7 Cytologie  ASCUS 85.3 96 0.013  CIN1 74.3 94.7  CIN2 76 Test HPV+ 96.3 98.7 0.30 TEST HPV+ auto-prélèvement 86.3 92 0.18

POSITION DE LA JPC Type 1 Type 2 Type 3

Sensibilité de la colposcopie Biopsie dirigée + systématique Q4 VALEUR DIAGNOSTIQUE BIOPSIE DIRIGEE vs. SYSTEMATIQUE Pretorius J Int J Cancer 2007 Seuil DIAG Sensibilité de la colposcopie p Biopsie dirigée Biopsie dirigée + systématique Q4  CIN 2 65.9 % 45.9 % < 0.001  CIN 3 70.4 % 52 % Biopsie dirigée + systématique des Q4 augmente significativement la performance diagnostique

CIN 2 - DIFFICULTES DIAGNOSTIQUES Impact FCV & impression colposcopique Castle Am J Clin Pathol 2007 CIN2 biopsie pré-opératoire Conisation n=492 < CIN 2 n=240 CIN 2+ n=252 Biopsie = CIN 2 Risque CIN2+ à la conisation significativement plus important si FCV LIEHG vs. LIEBG (OR=2.8; 95% CI 1.7-4.8; p<0.0005) Risque CIN2+ à la conisation significativement plus important si impression colposcopique de haut grade vs. bas grade (OR=1.9; 95% CI 1.1-3.2; p=0.014)

Reproductibilité inter-observateurs REPRODUCTIBILITE HISTOLOGIQUE Robertson J Clin Pathol 1989 Reproductibilité inter-observateurs Valeur de Kappa CIN 1 0.11 (mauvaise) CIN 2 0.2 (médiocre) CIN 3 0.52 (modérée)

AIDE AU DIAGNOSTIC: la p16 & le Ki67 Kruse Am J Surg Pathol 2002 Baak Cell Oncol 2005 Klaes Am J Surg Pathol 2002 Ishikawa Int J Gynecol Cancer 2006 Kalof Adv Anat Pathol 2006 O’Neil Adv Anat Pathol 2007 Ki 67 marquage nucléaire cellules en prolifération Différenciation LIE / processus réactionnels P16 (INK4a) marquage cytoplasmique et nucléaire Marqueur de CIN 2-3 Excellent VPN

AIDE AU DIAGNOSTIC: la p16 superstar Bergeron Am J Clin Pathol 2010 P16 (INK4a) marquage cytoplasmique et nucléaire  significative performance diagnostique CIN 2-3 (p=0,0004)  13 % sensibilité pour le diagnostic CIN 2-3  50 % faux négatifs  reprod inter-obs : kappa 0,566  0,749 (p<0,0001)

Col normal > 80 % 70 % 1 an CIN1 (5 ans) D’après Zur Hausen et al. 2002 CIN1 (5 ans) Cancer du col de l’utérus (10-13 ans) infection à HPV Persistance de l’infection à HPV Col normal LIEBG (CIN1) LIEHG (CIN 2-3) Cancer 20 % > 80 % 70 % Co-facteurs : Virus : type, variant, charge virale, intégration Host : immunité, type HLA Environnement : tabac, hormones, parité, nutrition… Clairance de l’infection à HPV Col normal

Progression vers invasion CIN2 - HISTOIRE NATURELLE Östor Int J Gynecol Pathol 1993 Syrjänen Eur J Obstet Gynecol 1996 Revue de la littérature (50 études) Suivi 2 à 7 ans Régression Persistance Progression vers invasion CIN 2 43 % 35 % 5 % CIN 3 32 % < 56 % > 12 %

CIN2 - HISTOIRE NATURELLE Les adolescentes Fuchs J Pediatr Adolesc Gynecol 2007 93 adolescentes ( 21 ans) 53 (57%) LLETZ Anapath pièce 7 (13%) neg 40 (75%) CIN2+ 40 (43%) suivi à 6 mois / suivi moyen 1 an 50% régression à 2 ans 4 (10%) perdues de vue…

CIN2 - HISTOIRE NATURELLE Les adolescentes Fuchs J Pediatr Adolesc Gynecol 2007

Taux de régression à 2 ans des CIN 2 = 40 % CIN2 - HISTOIRE NATURELLE ALTS study Castle Obst & Gyn 2009 Sur 2 ans 3 bras p Suivi FCV + colpo-biopsie à 18 mois Colposcopie si HPV+ Colposcopie Diagnostic de CIN3 10.9% 10.3% 0.8 Diagnostic de CIN2 5.8% 7.8% 9.9% <0.001 Diagnostic de CIN2 > 30 ans 4.2% - 5.5% 0.3 Diagnostic de CIN2 < 30 ans 6.4% 11.7% Taux de régression à 2 ans des CIN 2 = 40 %

CIN2 - HISTOIRE NATURELLE Impact du typage HPV Trimble Clin Cancer Research 2005 Suivi de 18 mois Persistance (%) Régression (%) p HPV16+ seul (n=44) 79.5 20.5 0.05 HPV 16 + autres types HPV (n=24) 70.8 29.2 0.08 Autres types HPV non-16 (n=32) 59.4 40.6 CIN2 non associés à HPV 16 ont une probabilité de régression spontanée significativement plus importante que les CIN2 HPV 16+ (p=0.04) CIN 2 HPV 16+ auraient un potentiel de régression spontanée plus faible que les CIN 2 dus aux autres types d’HPV

Risque de CIN2+ à la conisation CIN2 - HISTOIRE NATURELLE Impact du typage HPV Castle Obst & Gyn 2009 Test HPV initial vs. HR-HPV non 16+ Risque de CIN2+ à la conisation HPV- ou LR-HPV+ RR=0.38; 95% CI 0.13-1.1; p=0.07 HPV 16+ RR=2.7; 95% CI 1.6-4.5; p<0.0005 CIN 2 HPV 16+ auraient un potentiel de régression spontanée plus faible que les CIN 2 dus aux autres types d’HPV

CIN2 - HISTOIRE NATURELLE Facteurs prédictifs Syrjänen Int J Gynecol Cancer 2009 Facteurs prédictifs de progression FCV LIEHG à 6 mois: OR=47.1; 95% CI 17.3-128.7 FCV LIEHG à 12 mois: OR=21.5; 95% CI 5.1-90.8 Persistance HR-HPV à 6 mois: OR=18.6; 95% CI 2.5-136.5

CIN2 - HISTOIRE NATURELLE Charge virale HPV 16 Trimble Clin Cancer Res 2005

CIN2 - HISTOIRE NATURELLE p16 (INK4a) Omori Am J Clin Pathol 2007 Degré d’expression initial de la p16 significativement plus important pour les CIN2 qui ont progressé vers un CIN 3 que ceux qui vont persister ou régresser Forte expression de la p16 serait prédictive du risque de progression / indication thérapeutique ?

CIN2 - HISTOIRE NATURELLE Ki67 Kruse J Pathol 2003 Ki67 marqueur prédictif indépendant du risque de progression des CIN 1 et 2

Equivalence des traitements Diagnostique histologique CIN 2 et 3 adolescentes et femmes jeunes / 2 options : Traitement Suivi sur 24 mois: FCV / colposcopie tous les 6 mois (colposcopie satisfaisante)

REPENSER LA GESTION COLPOSCOPIQUE

REPENSER LA GESTION COLPOSCOPIQUE

CONCLUSION Marqueurs prédictifs / moléculaires à venir… Abstention thérapeutique = Option femme jeune Délai 24 mois suivi semestriel Conditions: Diagnostique histologique initial+++ / p16+++ Colposcopie satisfaisante Patiente informée et compliante Persistance ou aggravation = RAD+++

Merci de votre attention…