Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque vasculaire Jacqueline CONARD Unité Hémostase-Thrombose Hotel-Dieu, Paris

Indications du THS Troubles de la carence oestrogénique Prévention de l’ostéoporose Prévention des maladies cardiovasculaires ??

Traitement hormonal substitutif (THS) Œstrogène (pas d’éthinyl-oestradiol) Voie orale : . oestrogènes conjugués équins . oestradiol Voie extra-digestive (patch, gel, intra-nasale) : . oestradiol OEstrogène + progestatif

Risque de thrombose Thrombose veineuse Thrombose artérielle Stase veineuse Anomalies de l’hémostase - acquises (syndrome des antiphospholipides) - ou congenitales (thrombophilies) Thrombose artérielle Vaisseau Tabac, hypertension, diabète, dyslipidémie Quelques anomalies de l’hémostase

THS ET RISQUE VEINEUX

Facteurs de risque de thrombose veineuse Anomalies biologiques Facteurs de risque Déficits en AT, PC, PS Chirurgie FV Leiden Immobilisation FII 20210A Grossesse Syndrome des APL Hyperhomocystéinémie Contraception OP THS ménopause Augmentations des Hyperstim. ov. sévère FVIII, IX, XI S. myéloprolifératifs Groupe sanguin, âge

Le THS avec oestrogènes conjugués équins est associé à une augmentation du risque de MTE Auteur Année Etude RR (95% CI) Daly 1990-93 Cas-témoin 3.6 (1.8-3.7) Jick 1980-94 Cas-témoin 3.3 (1.4-7.8) Daly 1982-93 Cas-témoin 2.3 (0.5-8.3) Perez-Gutthann 1991-94 Cas-témoin 2.1 (1.3-3.6) Varas-Lorenzo 1985-91 Cas-témoin 2.3 (1.0-5.3) Grodstein 1976-92 Cohorte 2.1 (1.2-3.8) Oger 1999 Meta-analyse 2.1 (1.2-3.8)

Le risque est augmenté dans les études les plus récentes HERS 1993-1998 Randomisée 2.66 (1.41-5.04) WHI 1993-2002 Randomisée 2.13 (1.39-3.25) Nelson 2002 Meta-analyse 2.14 (1.64-2.81) Beral 2002 Analyse des 4 2.16 (1.47-3.18) études contrôlées

Le risque est plus élevé en début de THS WHI, 2002 1ère année: ratio 3.6 2e 2.26 3e 1.67 6e et plus 0.90 Nelson et al, JAMA 2002 1ère année : RR 3.49 (2.33-5.59) Après 1ère année : 1.91 (1.18-3.52)

Les femmes ayant une thrombophilie sont-elles à risque plus élevé ? OUI

Les femmes ayant un FV Leiden ont un risque veineux plus élevé Cas Controles OR Rosendaal, 2002 n=77 n=163 HRT 39 (51%) 39 (24%) 3.3 (1.8-5.8) FVL 16 (21%) 10 (6%) 4.0 (1.6-10.2) FII 20210A 2 (3%) 2 (1%) 2.2 (0.2-30.3) FVL + HRT 8 2 15.5 (3.1-76.0) Herrington, 2002 n=48 n=112 HRT 32 60 3.7 (1.4-9.4) FVL 8 (16.7%) 7 (6.3%) 3.3 (1.1-9.8) FVL+HRT 14.1 (2.7-72.4)

Les études précédentes ont été réalisées avec des oestrogènes conjugués équins. Le risque est-il augmenté avec l’oestradiol ? OUI et NON

Le risque existe aussi avec l’oestradiol. par voie orale Le risque existe aussi avec l’oestradiol par voie orale. Hoibraaten et al.2000 Etude randomisée en double aveugle. Femmes ayant des antécédents de TVP ou EP. THS : 2 mg E2 + 1 mg NETA ou placebo. 71 THS, 69 placebo Récidive : 10.7% (n=8) dans le groupe THS, 2.3% (n=1) dans le groupe placebo Délai de la récidive : 56 à 261 jours

__________________________________________ Estradiol gel Estradiol 2mg Differential AT III response to oral and parenteral (gel) estradiol Conard et al. 1983 __________________________________________ Estradiol gel Estradiol 2mg n = 15 n = 15 ___________________________________________ AT III activity before 100.9 ±5.2 104.9 ± 10.0 during 98.9 ± 5.1 99.0 ± 8.5* * p < 0.05

L’estradiol par voie orale entraine des modifications de l’hémostase, non retrouvées par voie transdermique. Scarabin 1997 v.orale v. transderm. pas de tt n=14 n=14 n=15 Fgène NS NS NS F VII NS NS NS PAI ac .004 ( ) NS NS PAI ag .02 ( ) NS NS t-PA .001 ( ) NS NS AT <.001 ( ) NS NS F 1+2 <.001 ( ) NS NS

Le risque existe-t-il avec l’estradiol par voie transdermique ? NON Auteur voie n RR (95% IC) Daly orale 37 4.6 (2.1-10) transderm. 5 2.0 (0.5-7.6) Perez-Gutthann orale 20 2.1 (1.3-3.6) transderm. 7 2.1 (0.9-4.6) ESTHER orale 3.5 (1.8-6.8) transderm. 0.9 (0.5-1.6)

THS ET RISQUE ARTERIEL

THS et risque artériel Avant 2002 : effet cardio-protecteur Scarabin et Plu-Bureau, 1993. Méta-analyse. 12 études de cohortes Cardiopathie ischémique : RR 0.69 (0.60-0.79) AVC : 0.94 (0.77-1.15) DC cardiovasculaire : 0.80 (0.65-0.97)

Prévention secondaire ERA, 2001 Sténose coronaire ≥ 30% ECE ou ECE+MPA ou placebo Critère de jugement: diamètre artère coronaire Pas de différence PHASE, 2000 (arrêtée lors des résultats de HERS) Angiographie positive Estradiol oral + NETA ou placebo Critère : hospitalisation pour angor, IM ou décés RR 1.23 (IC 95% 0.82-1.86, NS) Risque augmenté les 2 premières années PHOREA, 2001 Athérosclérose subclinique(intima-média > 1mm) Estradiol oral + GSD (2doses) ou placebo Pas d’effet

Prévention primaire EPAT, 2001 LDL ≥ 130 mg/dl, pas de cardiopathie clinique Estradiol oral ou placebo Hypolipémiant si LDL > 160 mg/dl Epaisseur carotide Bénéfice de l’estradiol seulement en l’absence d’hypolipémiant.

THS et risque artériel Après 2002 : pas d’effet cardio-protecteur BERAL et al, 2002 Etudes randomisées : HERS, WEST, WHI Cardiopathie ischémique: HERS 0.99 (0.81-1.22) WHI 1.29 (1.02-1.63) AVC HERS 1.23 (0.89-1.70) WHI 1.41 (1.07-1.85)

Etudes HERS et WHI HERS : pas d’effet cardio-protecteur oestrogènes conjugués équins + MPA ou placebo femmes avec ATCD de cardiopathie ischémique âge moyen : 66.7 ans : athérosclérose avancée à cause du progestatif utilisé ? risque augmenté la 1ère année : ’early harm, late benefit ? WHI : augmentation du risque d’IM et AVC femmes en bonne santé Influence du progestatif ?

Facteurs de risque d’IM En général Augmentations du fibrinogène, PAI-1, (FVII) Sous THS Diminution du fibrinogène, PAI-1 : en principe favorable. FII 20210A = facteur de risque si HTA (Psaty et al, 2001)

CONCLUSION (1) Risque veineux Risque artériel Œstrogène Progestatif Voie orale : risque augmenté Voie extra-digestive : pas d’augmentation du risque Progestatif Pas d’augmentation du risque Risque artériel Voie extra-digestive : pas d’étude Progestatif : influence ?

CONCLUSION (2) Respect des contre-indications. Première indication du THS : troubles de la carence oestrogénique. Tenir compte du risque de cancer du sein.

Faut-il rechercher une thrombophilie avant THS ? ATCD thrombose veineuse Recherche de thrombophilie Pas d’ATCD personnel ou familial NON ATCD personnel OUI ATCD familial - si grossesse(s) et CO antérieure sans TV NON - pas de grossesse ni CO OUI

Quels examens demander ? TP-TCA pour la recherche d’anticoagulant circulant AT, PC, PS Résistance à la PC activée (RPCA) Si anormale, rechercher la mutation Facteur V Leiden. Mutation FII 20210A N.B. - RPCA et mutations : non remboursés en labo privé - La recherche des mutations nécessite une information et le consentement écrit du patient.

THS chez la femme à risque veineux ? Tenir compte : De la réalité de la thrombose antérieure. Du délai depuis la thrombose Du type de thrombophilie Vérifier l’inefficacité des traitements non hormonaux. Les oestrogènes par voie orale sont en principe déconseillés.

Quelles alternatives chez la femme à risque ? Oestradiol par voie extra - digestive ? Manque d’informations sur le risque de thrombose Peu ou pas de modifications délétères de la coagulation. Evaluation au cas par cas du rapport bénéfice/risque Raloxifène ? Augmentation du risque de thrombose veineuse. Etude Moore : RR 3.1 (1.5-6.2) Tibolone ? Pas d’étude du risque de thrombose Pas de diminution des taux d’AT ou PS.