ETUDE ET MODELISATION DES RESEAUX DE REGULATION GENETIQUE Présenté par Mohsen Ben Hassine Juin 2008

PLAN INTRODUCTION SYSTEMES EN S MODELES STOCHASTIQUES MODELES LINEAIRES TRAVAUX REALISES ORIENTATIONS REFERENCES

1.INTRODUCTION Les différents modèles qui ont été proposés pour tenter de donner une approche mathématique des réseaux génétiques se rangent pour l’essentiel dans 3 catégories Les systèmes discrets Les systèmes continus - Les systèmes hybrides Remarque : On peut trouver une classification selon le déterminisme de l’approche : Approche déterministe et approche stochastique

1.INTRODUCTION Les systèmes discrets : Les réseaux d’automates booléens, les réseaux de pétri, les réseaux de neurones, les graphes,…

1.INTRODUCTION Les systèmes continus : - Les concentrations des protéines, mRNAs, et les autres molécules sont représentées par des variables continues variable xi(t) un réseau a une forme d’un système d’EDO

1.INTRODUCTION L’approche stochastique Interprétation probabiliste En général, les réactions chimiques entre espèces ont lieu lors de collisions entre molécules Hypothèse : Dans un système en équilibre thermique, les collisions entre molécules ont lieu aléatoirement on s’oriente vers une formulation stochastique

2. SYSTEMES EN S Forme générale : Idée: Approximer un système qq par un système en S ( au voisinage de l’équilibre)

2. SYSTEMES EN S XS-SYSTEM Principe: Associer à notre S-System, un automate qui permet de donner une trace discrète du système . L’approche obtenu ainsi est dit hybride Utiliser un langage formel pour interroger notre modèle (CTL) Eventually(steady_state and Always[GTP < k])

3. MODELES STOCHASTIQUES (version discrète) Les variables stochastiques Xi présentent le nombre de molécules des protéines, mRNAs, etc. Xi(t) Є IN P(Xi(t)) est la PDF décrivant la probabilité que à l’instant t une substance contient Xi molécules La CME: Chemical master equation = l’équivalent stochastique de l’EDO Difficile à résoudre analytiquement

3. MODELES STOCHASTIQUES (version discrète) Problème :Etant donné un état initial du système (i.e. le nombre de molécules présentes pour chaque espèce a un instant initial t0), quel sera l’état du système à un instant t > t0? Algorithme de Gillespie

3. MODELES STOCHASTIQUES (version continue) Nous aimerions rajouter un bruit à l’EDO : on utilise un bruit blanc ε(t) comme modèle de bruit EDS

4.MODELES LINEAIRES (PLM) La dynamique des réseaux de régulation génique peut être représentée par une classe d'équations différentielles linéaires par morceaux dont la forme générale est la suivante: Exemple :

5.TRAVAUX REALISES Etude des systèmes en S ( avec des exemples) Etude des modèles stochastiques ( implém. Gillespie) Présentation de Simbiology Etude des PLM ( actuellement) Divers :Stat sur les méthodes et les outils utilisés, journaux de publication,softs,sujets, …

6.ORIENTATIONS Multitude de choix Absence d’une documentation complète Nécessité d’organiser des rencontres avec des experts et des chercheurs ( séminaires, collaboration inter labos , partenariat ) Nécessité d’une équipe multi couleur Tendance vers le modèle linéaire

7.REFERENCES LES SUJETS circadian rhythms in Drosophila (Leloup and Goldbeter, 1998) lambda phage infection of E. coli (McAdams and Shapiro, 1998) segmentation of early embryo of Drosophila (Reinitz and Sharp, 1996) cell division in Xenopus (Novak and Tyson, 1993) Trp synthesis in E. coli (Santillán and Mackey, 2001) induction of lac operon in E. coli (Carrier and Keasling, 1999) developmental cycle of bacteriophage T7 (Endy et al., 2000)

7.REFERENCES Les chercheurs -A.D. Keller, A. Arkin et al -J.-C. Leloup and A. Goldbeter, -H. McAdams and A. Arkin, -B. Novak and J. Tyson, -M. Ptashne, -M. Santillán and M.C. Mackey, -R. Thomas and R. d’Ari, -Elowitz, Rosenfeld -M. Antoniotti, B. Mishra, -S.A. Kauffman. -J.D. Murray. … A. Arkin et al J.M. Bower and H. Bolouri, T.A. Carrier and J.D. Keasling, J.L. Cherry and F.R. Adler, D. Endy et al J. Hasty et al., H. de Jong, N. van Kampen, D. Kaplan and L. Glass,

7.REFERENCES Les logiciels - COPASI - SIMBIOLOGY GNA MATLAB CELL ILLUSTRATOR

7.REFERENCES