Antibiothérapie des infections sévères à streptococcus pyogènes Journée Régionale de Pathologie Infectieuse 16 septembre 2008 Lille Karine Faure MCU-PH Unité des maladies infectieuses Service de Gestion du Risque Infectieux et des Vigilances CHRU de Lille Absence de conflit d’intérêt sur le sujet

Streptococcus pyogenes Streptocoque b hémolytique du groupe A, cocci à Gram positif isolé de lésions cutanées, voies respiratoires, sang, exsudats, autres sites habituellement stériles Présentation clinique variée de la simple infection des voies respiratoires supérieures à la fasciite nécrosante Regain d’intérêt depuis recrudescence des cas en 1980 Surveillance coordonnée par l’OMS: caractéristiques démographiques, facteurs de risque, présentation clinique, caractéristiques microbiologiques La survenue de cas g6ographiquement groupds d'infections s6vSres ~ S. pyogenes a fait rdcemment craindre la dissdmination de souches particuli6rement virulentes. La recrudescence des cas graves a entra/n6 la raise en place d'une surveillance systdmatique des infections invasives darts de nombreux pays, notamment en Angleterre et aux Etats-Unis. Cette surveillance porte sur les fasciites n6crosantes, les syndromes de choc toxique et les septic6mies, et comprend la caract6risation pr6cise des souches : sdrotypes M, gdnotypes et facteurs de virulence. Parmi les caract~res de pathogdnicit6, la pr6sence de la capsule et les s6rotypes M1 ou M3 sont des facteurs majeurs de virulence et d'invasivit6 du fait de leurs propri6tds antiphagocytaires, de marne que la C5a peptidase qui a un effet antichimiotactique. L' acide lipot6icho'ique et les protdines de surface intervenant dans l'adh6rence des bact6ries aux cellules de l'h6te sont 6galement des facteurs importants. De plus l'activit6 superantig6nique des exotoxines pyrog6nes est une donn6e r6cente du plus haut intdrSt dans la physiopathologie du choc toxique.

Manifestations cliniques Infections suppuratives Non invasives Pharyngite, angine hiver Infection cutanée (impétigo) été Invasives : DermoHypodermite Bactérienne (DHB), DermoHypodermite Bactérienne Nécrosante (DHBN), Bactériémie, fièvre puerpérale, méningite, arthrite…+/- Syndrome de Choc Toxique Streptococcique (SCTS) Toxique :Scarlatine (angine et éruption caractéristique) Complications non suppuratives Rhumatisme articulaire aigu Syndromes neurologiques Glomérulonéphrite aiguë Nécroses des tissus mous, bactériémie et SCTS entrainent le décès dans 1/3 des cas, malgré le traitement chirurgical et la réanimation

Infections invasives Définition des cas USA : infection avec isolement de SBHA d’un site habituellement stérile ou dans un site non stérile si isolement associé à une DHBN ou un SCTS (défini par consensus US) Canada : infection ou d’un site non stérile si signes de gravité incluant SCTS, DHBN, bactériémies isolées et infections localisées (méningites, arthrites…) SCT et DHBN sans isolement de SBHA sont aussi reconnus comme des cas

En post partum, chez la mère, elles comprennent les bactériémies, les endométrites, les péritonites, les DHBN, les pyélonephrites, les SCTS chez l’enfant : infection néo-natale le SBHA étant souvent isolé de sites non stériles chez la mère comme chez le nouveau-né France : DHBN a été définie par la Conférence de consensus SPILF / SFDermatologie (Erysipèle et fasciite nécrosante : prise en charge – 26/01/2000) Méd Mal Infect 2000; 30: 241-5; www.infectiologie.com

Avant les antibiotiques 50% des décès post-partum Décès chez les brûlés RAA => valvulopathie 1970 : régression majeure par utilisation de la Pénicilline dans les pays développés 1980 : Epidémies de RAA (USA), recrudescence des SCT et des cellulites

SBHA et antibiotiques Reste constamment sensible à la Pénicilline G/V Progression en France de la résistance aux macrolides (type MLSb constitutif surtout -gène ermB) 21% en 2003 versus 5-9% en 2001 Télithromycine également concernée : 16% de R Pristinamycine constamment active MAIS pas utilisable chez les moins de 6 ans Place du linezolide, des glycopeptides, de la tigécycline, de l’ertapénème ? Le traitement des infections s6v~res est une urgence m6dicale et parfois chirurgicale. L'exploration chirurgicale permet d' exciser et de drainer les tissus n6crosds. En cas de choc toxique la rdanimation s'ajoute ~ ce traitement chirurgical et ~ l'antibioth6rapie. Les streptocoques sont sensibles h la p6nicilline, qui est le traitement de r6fdrence des infections invasives. La clindamycine, qui peut interf6rer avec la prot6ine M et diminuer la synth6se de produits extracellulaires, peut lui 8tre ajoutde. Les travaux actuels portent sur des vaccins protecteurs vis-a-vis des s6rotypes M les plus fr6quents et des exotoxines ~ propri6t6s de superantig~ne.

Le plus fréquent (infections invasives) : environ 1/3 souches Le clone emm1 Le plus fréquent (infections invasives) : environ 1/3 souches Absence de résistances aux antibiotiques Gènes des exotoxines SpeA et SpeB (SMEZ) Le clone emm28 Fréquent (angines puis infections invasives) : Multirésistant aux antibiotiques (bacitracine, streptomycine, kanamycine, macrolides, lincosamides et streptogramines B) Gènes des exotoxines SpeB et SpeC Streptococcus pyogenes ou streptocoque du gronpe A est responsable d'infections invasives associees ou non ~un syndrome de choc toxique streptococcique. Trois cent douze souches de S. pyogenes ont 6t6 isolees en France entre le let janvier 2003 et le 31 ddcembre 2004, pfincipaleruent au cours de septiceruies (21%), d'infections gyndco-obstetricales (17 %), de derruo-hypodermites ndcrosantes (15 %) ou de pleuro-pneumopathies (11%). Un syndrome de choc toxique a 6t6 observe dans 37 % des infectious. La ruortalit6 a 6t6 de 19 %. Le biotype, le serotypage T et le g6notype emm des souches ont 6t6 realis6s. La sensibilit6 aux antibiotiques a 6t6 6tudiee par la rudthode de diffusion en milieu gelos~ (antibiogramme). Les souches rdsistantes ~t l'erythroruycine ont fait l'objet d'une Etude spdcifique (determination de concentrations miniruales irthibitrices de l'6rythroruycine et de la clindamycine et recherche des g~nes de resistance ennB, ermA et mefA). Les 312 sonches appartenaient ~t 29 gdnotypes emm. Les principaux gdnotypes 6taient emml (31%), emm28 (15 %), emm4 (11%) et emm3 (8 %). La resistance de haut niveau h la streptoruycine et ~ la kanaruycine conceruait respectiveruent 10 % et l 1% des souches. Des resistances 6taient anssi observ6es pour la bacitracine (10%), la tetracycline (11%), l'erythroruycine (18 %) et la clindamycine (15 %). La r~sistance aux macrolides 6tait due principalement h la presence du g~ne e~mB. Les souches r6sistantes aux antibiotiques appartenaient ~t 6 genotypes au sein desquels emm28 prddoruine. Les souches emm28 6taient le plus souvent ruultiresistantes et isolees au cours d'infections gyneco- obstdtricales.

Prise en charge Evaluer la gravité: indication de réanimation? Pour DHBN/FN : lutter contre l’hypovolémie, les troubles de la coagulation, le catabolisme Indication chirurgicale? (DHBN/FN, pyomyosite, collection profonde…). URGENT si indiqué +++ Choix antibiotique selon type de situation (plurimicrobisme, difficultés d’accès au site, défaillance viscérale -rein, foie, coeur…-), évolution des résistances (attention macrolides chez allergique aux BL) Discuter l’oxygénothérapie hyperbare pour les DHBN/FN SCTS : Immunoglobuline IV ?, antibiotique anti-toxine

Prise en charge Pas d’étude randomisée, mais on estime : Urgence thérapeutique Les pénicillines restent la référence pour la plupart des situations Association en fonction de la localisation et des bactéries éventuellement associés (prouvés ou suspectés) Suppression du foyer bactérien: chirurgie/drainage + pénicilline Prévention ou traitement du choc toxinique: antibiotique inhibant la synthèse protéique: Clindamycine, érythromycine, pristinamycine Autres: linézolide, tigécycline, quinupristine-dalfopristine Immunoglobulines IV ? (Anticorps contre les toxines, blocage de l’activation des lymphocytes T)

Antibiotiques anti-toxines Figure 2 portrays the SPE A quantification results for S. pyogenes 166 and 2616, respectively. Clindamycin (2.00 and 1.40 pg/ml), linezolid (1.40 and 1.40 pg/ml), penicillin-clindamycin (1.40 and 1.40 pg/ml), penicillin-linezolid (4.41 and 2.57), and linezolid-clindamycin (1.61 and 1.40 pg/ml) each displayed significantly (P 0.05) lower SPE A levels at 1 h than penicillin (14.23 and 12.11 pg/ml) against both study isolates (166 and 2616, respectively). All antibiotics, alone and in combination, displayed significantly lower (P 0.05) SPE A levels at 6 h (1.40 pg/ml) than the growth control (18,000 pg/ml). Coyle EA, AAC 2003

Choix antibiotique Pneumonie : Pénicilline A ± aminoside (gentamycine) Pleurésie purulente : idem. Discuter drainage à la 48ème heure (cloisonnement) Septicémies et endocardites : Pénicilline G ou A + aminosides (gentamycine) Méningite : Pénicilline A ± rifampicine Ostéo-arthrite : Pénicilline A ± rifampicine . Discuter lavage à la 48ème heure si réponse non satisfaisante SCTS: traitement selon porte d’entrée qui doit être éradiquée rapidement.

En cas d’allergie Vérifier les caractères de « l’allergie » ! Si allergie précoce et grave aux Pénicillines, comme la prise en charge se fait à l’hôpital, Céphalosporines à 1/2 vie courte, actives sur SBHA, sous surveillance renforcée et en commençant en IV lente. Si CI aux céphalosporines, dans l’attente ATBG, glycopeptides (Vancomycine en perfusion continue si méningite) DHBN/FN : Glycopeptides, Quinupristine-Dalfopristine, tigecycline ou linezolide ? + anti-anaérobies/BGN si infection mixte

Antibiothérapie probabiliste des états septiques graves Consensus SFAR 2004 L’antibiothérapie est un adjuvant au traitement chirurgical qui est urgent Le choix de l’antibiothérapie probabiliste repose sur la localisation, la classification clinico-biologique et sur les données de l’examen direct : atteinte des membres et de la région cervico-faciale : amoxicilline-acide clavulanique + gentamicine ou nétilmicine ; gangrène périnéale communautaire : céfotaxime/ceftriaxone + métronidazole ou amoxicilline-acide clavulanique, associé avec de la gentamicine ou de la nétilmicine ; gangrène postopératoire : pipéracilline-tazobactam ou imipénème associé à de l’amikacine. L’oxygénothérapie hyperbare n’a pas montré, de façon méthodologiquement satisfaisante, son efficacité. Le retard au diagnostic et un attentisme chirurgical sous traitement antibiotique explique une partie des évolutions défavorables. Les DHBN/FN restent avant tout des urgences chirurgicales.

IDSA guidelines, nov 2005

IDSA guidelines, nov 2005 FN ou SCTS: clindamycine + pénicilline (A-II) Pénicilline: justifiée par résistance aux macrolides Clindamycine: effet anti-toxinique, modulation cytokines, efficacité supérieure pénicilline (études observationnelles) Immunoglobuline IV: incertitude (B-II). (rationel scientifique mais variabilité de l’efficacité et manque de données)

The Safety and Efficacy of Daptomycin for the Treatment of Complicated Skin and Skin-Structure Infections Deux études multinationales, multicentriques, comparatives, randomisées, en double insu Daptomycine 4 mg/kg IV / 24 h 7-14 days Comparateurs Vancomycine 1 g IV / 12 h OU Pénicilline semi-synthértique Penicillinase-resistante 4 à12 g IV par j (modifications autorisées selon résultats des cultures) Nombreux critères d’exclusion dont bactériémie, nécessité de chirurgie Peu d’infections cutanées graves En l’état actuel des données, CUBICIN n’a pas démontré qu’il apportait une amélioration du service médical rendu par rapport aux thérapeutiques utilisées dans la prise en charge actuelle des infections compliquées de la peau et des tissus mous (ASMR V) Arbeit RD. Clin Infect Dis. 2004;38:1673-1681 HAS, commission de transparence 2006

Infections de gravité modérée, rares bactériémies Principales réserves sur le SARM, inclusions d’infections à P. aeruginosa, …

Chirurgie dans les DHBN/FN Fondamentale Débridement précoce et complet de tous les tissus nécrosés Drainage et excision de tous les fascias atteints jusqu'à saignement de la tranche de section Prélèvements microbiologiques multiples Evaluer quotidiennement la nécessité d’une reprise, au bloc si besoin (douleur +++)

Traitements adjuvants dans les DHN/FN Oxygénothérapie hyperbare Résultats très variables : Mortalité 13 à 30 % vs 25 à 71 % HAS janvier 2007: l’OHB est recommandée dans cette indication en traitement adjuvant, par consensus d’experts sans être soutenue par des données de haut niveau de preuve (type 1, niveau C). Position des sociétés savantes : l’infection nécrosante des tissus mous constitue une indication validée de l’OHB, en dépit d’un faible niveau de preuves. Il s’agit d’une pratique professionnelle reconnue.

Traitements adjuvants dans les DHN/FN Immunoglobulines polyvalentes Pas de démonstration à ce jour Efficacité théorique en cas de SCTS Etude en double aveugle, contre placebo: Absence d’amélioration de la survie et de progression de la FN