Médecine Nucléaire Traceurs – Radiopharm –dosimétrie Instrumentation Ostéoarticulaire – Rhumatologie Pulmonaire – Pneumologie Cœur & Vaisseaux – Cardiologie Renal– Nephro-urologie Cerveau & LCR – Neurologie 1/2 Endocrinologie Oncologie et TEP Médecine Nucléaire Thérapeutique Pour ce cours de D1 je vous propose de commencer par une heure de généralités et de rappels que les traceurs, les radio pharmaceutiques l’instrumentation. C’est un module de séméiologie d’imagerie nucléaire et nous allons passer en revue les principales indications de la MN en 2004. La médecine nucléaire n’est pas qu’une modalité d’imagerie fonctionnelle, il existe aussi depuis les débuts une MN thérapeutique (thyroïde) qui est en pleine expansion. Les indications de la MN évoluent en permanence, en fonction des découvertes (nouveaux traceurs, instrumentation plus performante) mais aussi des problèmes de santé et des autres méthodes diagnostiques/thérapeutiques à disposition des médecins.

Administration Dose Diagnostique Justification de l’examen Injection IV d’une dose minimale qui permet d’obtenir les renseignements cliniques Limites dosimétriques – poids, âge,… Pas chez la femme enceint ou allaitante En moyenne les doses absorbées sont « comparables » à la radiologie X En général, la première question qui vient à l’esprit d’un patient (ou du médecin prescripteur) dans l’indication d’un examen de médecine nucléaire (MN) à visée diagnostique est celle de l’irradiation. Cette réalité, liée à la nature même de l’examen, demande le respect des règles communes à tous les examens complémentaires: c’est à dire qu’il soit justifié (motivé) dans le contexte clinique. Comme ce contexte est très variable, nous ne pouvons pas détailler plus avant (cours de D1). La notion importante suivante est l’information éclairée du patient (tient compte de son niveau socioculturel etc..), elle doit être comprise par lui/elle. Nous verrons que du fait des considérations dosimétriques, des caractéristiques physiques des émetteurs et de l’instrumentation, la MN est toujours à la recherche d’information (ici d’émission radioactive) par rapport aux autres méthodes d’imagerie ionisantes. Mais nous limitons les doses injectées au minimum nécessaire pour obtenir les renseignements cliniques recherchés en respectant les limites dosimétriques qui sont fonction du poids, taille (Surf Corp), de l’âge (pédiatrie, femme jeune). Il y a très peu de contre indications en MN qui seraient liées directement au radio pharmaceutique (médicament) : nous pourrions citer certains anticorps marqués pour les risques HAMA (human antimouse antibody) sinon ce sont les risques liés à un examen réalisé dans des conditions particulières (stress cardiaque, cérébral…). Une contreindication absolue (dérogation possible pour la scintigraphie pulmonaire de perfusion en cas d’urgence vitale). La situation est plus complexe mais globalement pour vous c’est cela qu’il faut retenir en D1.En MN, se pose toujours le problème de la dose du traceur. Elle est comparable à celle utilisée pour le scanner mais on essaye toujours d’injecter que la dose minimale permettant d’observer des signes.

MEDECINE NUCLEAIRE NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE Traceurs de Perfusion Démences & Dépression Ischémie cérébrale Epilepsie Traceur Neurotransmission: un exemple DatScan Traceur Tumoraux (cours oncologie nucléaire) Voies du LCR Les applications de la Médecine nucléaire en neurologie sont réapparus dans les indications cliniques assez récemment, disons dans les années 90 et sont en augmentation malgré les développements considérables des méthodes d’imagerie morpho-fonctionnelle comme le scanner X avec injection ou l’IRM utilisant des séquences contrastées en flux, en perfusion ou en diffusion. Les indications évoluent en fonction des développements des nouveaux traceurs et des progrès des autres techniques. La neurologie nucléaire a bénéficié de la mise au point de traceurs de perfusion adaptés à l’instrumentation usuelle des services de MN dans les années 90 et plus récemment avec les traceurs de la neurotransmission. Encore plus récemment, avec la diffusion des caméras à positons (en raison d’indications oncologiques majeures). On peut raisonnablement s’attendre, maintenant que la logistique lourde d’installation de ces équipements et des cyclotrons qui leur sont nécessaire, à un très grand développement de la MN utilisant les traceurs de positons dans les prochaines années (c’est à dire pour vous) car le plus difficile et le plus coûteux est fait. Depuis de très nombreuses années, la MN était déjà la méthode privilégiée pour l’étude du métabolisme cérébral et de la neurotransmission (récepteurs, transporteurs) mais les indications cliniques étaient restées limitées à la recherche médicale et à quelques centres de référence. Enfin, l’augmentation de la durée de la vie, le nombre croissant de patients atteints de maladies cérébrales dégénératives cérébrales, la recherche pharmaceutique et ses premiers résultats dans le domaine de la neuroprotection vont encore amplifier ces facteurs. Pour ce cours de D1, nous ne traiterons que de façon très générale (superficielle ?) le sujet car vous n’avez pas encore eu de cours de spécialité. Simplement, nous pouvons passer en revue quelques grands domaines de la pathologie neurologique ou les examens scintigraphiques ont leur indication. Nous traiterons des affections tumorales cérébrales (limitées) avec le cours de MN oncologique. La neurologie n’est pas que le cerveau, les voies du LCR peuvent être explorées par la scintigraphie et nous en parlerons un peu. Les traceurs de perfusion ont deux indications importantes: les démences et dépressions, et l’épilepsie. Dans ce dernier cas, se pose le problème de la chirurgie: il s’agit de localiser le plus précisément possible le foyer épileptogène car la chirurgie enlève du cerveau.

I. Perfusion Cérébrale Substance Grise 75 (s=10) ml.mn-1 /100 g Substance Blanche 25 (s=4) ml.mn-1 /100 g Signes cliniques membres à 23ml.mn-1 /100 g EEG plat à 16 Pompe Na/K % à 10 Glucose, exclusivement, sans réserves Perfusion liée à l’activité synaptique Il faut garder quelques chiffres importants en tête quand on parle de perfusion cérébrale: l’imagerie de perfusion est obtenue, comme toute image, par un contraste entre 2 ou plusieurs régions anatomiques. Selon sa cinétique, le traceur donnera directement ou indirectement (après modélisation et calcul) un index de perfusion locale par voxel corrélé avec sa distribution dans le tissu cérébral f(t) et estimée d’après son émission radioactive (corrections nécessaires). Une image de perfusion (avec un traceur idéal) doit donc retrouver un contraste SG/SB de l’ordre de 3 en rapport avec les perfusions relatives de la substance grise et de la substance blanche. Selon la technique utilisée (traceur, modèle, instrumentation), on pourra avoir accès à des mesures quantitatives (exprimées en ml.mn-1/100g de tissu) ou seulement relatives (par rapport à une zone cérébrale de référence (souvent le cervelet quand il n’est pas pathologique). Une image nucléaire à un intérêt évident quand on sait que les signes cliniques (pour les zones « parlantes ») ne surviennent que lors d’une diminution importante de la perfusion à 23 ml et que l’accident est alors très proche (EEG plat à 16 et arrêt de la pompe Na/K à 10 ml.mn-1/100g) avec mort des cellules cérébrales dont vous savez qu’elles ne se régénèrent pratiquement pas (ou pas du tout). Le cerveau se nourrit exclusivement de glucose et n’a pas la possibilité de faire des réserves comme le muscle ou le foie: une chute même transitoire de la perfusion peut avoir des conséquences dramatiques (voire mortelles). Enfin, il a été montré que lors d’une activité cérébrale locale augmentée, on assistait à une augmentation locale de la perfusion (couplage) essentiellement lié à l’activité synaptique. Les examens de perfusion cérébrale MN ont donc été très utilisés pour l’exploration des fonctions cérébrales sous différentes tâches. Aujourd’hui, ces indications sont très fortement concurrencées par l’IRM fonctionnelle et nous ne les évoquerons que sur un point de vue méthodologique mais il reste une application majeure: la recherche des foyers épileptogènes sur l’augmentation locale de la perfusion cérébrale pendant la crise (décharge des neurones). Ce qui nous intéresse principalement est le rapport de perfusion entre la substance blanche et la substance grise mais aussi une diminution de perfusion dans un territoire. Si une région cérébrale n’est plus stimulée, sollicitée, elle ne travaille plus et se met donc en « stand by » avec une diminution de la perfusion (diminution de l’apport sanguin, de l’O2 et des nutriments). On recherche donc des variations de débit local. Les signes cliniques n’apparaissent que tardivement: les hommes supportent de grandes variations de débit. Une hémiparésie ne se ressent qu’à partir d’une chute de perfusion à 23ml/min/100g. Le cerveau utilise surtout du glucose pour se nourrir. On utilise donc du fluorodéoxyglucose qui suit le métabolisme jusqu’à la phosphorylation en 6-7 Dg puis est bloqué (on n’utilise pas de glucose marqué directement car son utilisation par l’organisme serait beaucoup trop rapide).

Les traceurs de la Perfusion Cérébrale Barrière Hémato-encéphalique normale La traverser f(lipophilicité) efficacement Distribution proportionnelle au DSC Rétention du traceur (hydrophile) convenable Cinétique plasmatique rapide (bruit de fond) Marqué au Tc99m Ou le traceur de référence pour mesure quantitative Oxygène (15O) référence mais b+ Il existe plusieurs traceurs de la perfusion cérébrale, nous nous limiterons ici à 2 des plus utilisés en routine clinique et à l’oxygène 15, le traceur de référence, mais qui demande un cyclotron à proximité (2 min 1/2vie). Le principe sur lequel repose ces 2 traceurs est simple: Injectés par voie veineuse périphérique, ils doivent franchir la barrière hémato-encéphalique (hémato méningée) très facilement et proportionnellement au DSC local et y rester suffisamment longtemps de façon stable pour la réalisation de l’imagerie. Ils sont choisis pour ne conserver cette propriété (in vivo) de franchissement que pendant très peu de temps: reflet du DSC dans les minutes qui suivent l’injection. Dans le tissu cérébral, ils se transforment chimiquement (deviennent hydrophiles) de telle sorte qu’ils ne peuvent plus ressortir (image figée du DSC pendant au moins 1H ou 2H). Pour que l’imagerie ait un bon contraste, il faut que l’élimination (clairance) plasmatique du traceur non fixé (circulant) soit rapide. Le Tc99m reste l’isotope le plus intéressant malgré des difficultés de réaliser la synthèse des molécules et ces 2 traceurs sont technétiés. Toutes les scintigraphies cérébrales sont aujourd’hui tomographiques (plus de clichés planaires). Ceux-ci ne sont conservé que pour l’exploration des voies du liquide céphalo-rachidien. Les émetteurs de simple photons (Tc) ont l’avantage d’être plus disponibles mais reflètent seulement les modifications du débit (plus ou moins proche quand même): la méthode de référence reste l’oxygène marqué mais c’est un émetteur bêta plus qui requiert un cyclotron à proximité (heureusement c’est le cas à Lyon). Le traceur de référence est l’oxygène 15 marqué, gaz émetteur de positons mais il n’est pas utilisé en pratique car il est trop couteux. On utilise donc les propriétés de la BHE constituée des cellules endothéliales des capillaires cérébraux. Il existe très peu d’espace entre ces cellules ce qui limite fortement le passage de substances: celui-ci se fait directement à travers les cellules grâce à des mécanismes actifs ou par la lipophilicité des molécules de petite taille (ex: cocaïne, caféine, alcaloïdes…contrairement à des molécules trop grosses comme l’inuline ou le mannitol). Le mannitol est un sucre utiliser pour diminuer un œdème cérébral en urgence (on n’injecte pas de glucose car il passe la BHE). Cependant, la molécule ne doit pas pouvoir revenir en arrière (perte de la lipophilicité) et doit être éliminée rapidement par les reins, le but étant de diminuer au maximum le bruit de fond.

HMPAO et ECD Tc99m Cerestab® Neurolite® Cher !!! Propyléneamine oxime (PnAO). HMPAO molécule instable « in vivo ». Extraction sanguine : lipophile puis devient hydrophile. Hydroxylation par réaction impliquant le glutathion. Bicisate (éthyl-cystéinate dimer) Stabilité de la préparation: 8 heures Métabolisation par des esterases > hydrophile Élimination rénale 70% (48h) Cher !!! Neurolite® Les préparations commerciales se présentent sous la forme de 2 produits qu’il faut mélanger. La stabilité du radiopharmaceutique qui comprend entre autre la stabilité du marquage du Tc99m sur la molécule a été portée à 8heures environ. In vivo, les traceurs sont très instables et en quelques minutes perdent toute qualité pour traverser la BHE. Ils sont éliminés surtout par le foie et le rein pour l’HMPAO et à 70% par le rein pour l’ECD. Attention ce sont des examens coûteux en temps d’examen mais aussi en traceur (bien que l’isotope soit le Tc99m). Ne pas retenir les noms commerciaux mais au moins une des deux molécules (HMPAO ou ECD). Le mécanisme de fixation dans le cerveau de ces deux molécules est différent. Elles subissent une modification qui leur permet de passer d’un stade de lipophilicité à un état hydrophile. La concentration dans le cerveau est donc fonction de la concentration locale en glutathion et en estérases d’où les légères différences entre les deux images et le fait qu’on les considère comme des traceurs imparfaits.

HMPAO - 99mTc ECD - 99mTc Les traceurs ont une distribution « normale » qui n’est pas la même et demande à être connue pour une interprétation clinique. Ceci est du à leur mécanisme de fixation/rétention dans le tissu cérébral. On peut voir sur cette diapo en vert la fixation préférentielle de l’HMPAO et en rouge celle de l’ECD. La rétention de l’HMPAO se fait à travers une transformation par le glutathion et dépend donc de la distribution du glutathion dans le cerveau : région temporale, noyaux gris centraux, tronc cérébral etc… tandis que pour l’ECD le mécanisme passe par des estérases qui le transforment en un complexe hydrophile. On note la fixation préférentielle dans le cortex postérieur. On s’intéresse surtout aux 4 images d’en haut. On observe une distribution préférentielle différente entre les deux traceurs: -ECD: les estérases se situent surtout dans le lobe occipital; -HMPAO: la répartition est plus homogène et plus dans les lobes temporaux. Ce traceur est plus utilisé dans les cas d’épilepsies qui quand elles sont partielles sont à 90% temporales. Dans les situations ou l’on s’intéresse à l’évolution en fonction du temps de la fixation ou entre 2 conditions (normale/pathologique comme dans la crise d’épilepsie) il est indispensable de conserver le même traceur. Les séries d’images à gauche sont des images normales à l’HMPAO et à droite à l’ECD.

Réalisation de la scintigraphie Recueil des informations cliniques Recueil des résultats des examens d’imagerie morphologique +++ Préparation du patient - informations adaptée ,brochure explicative) - conseils pour une bonne hydratation Mise en condition du patient: Cathlon & glucosé à 5%, patient allongé éviter les sollicitations sensorielles (visuelle auditives …) Dose pour les adultes: -HMPAO: 900 MBq,-ECD: 1100 MBq. Délai injection acquisition: HMPAO & ECD: 15’ à 4H Comme toujours le recueil des informations cliniques est essentiel pour l’interprétation de l’examen. L’interrogatoire et la lecture du dossier permettront de confirmer l’indication de l’examen et de juger des conditions de sa réalisation (personnel technique, médical, prémédication..). Il s’agit d’un examen techniquement assez standardisé dont les détails techniques ne nous intéressent pas ici mais pour que sa réalisation soit bonne il est impératif d’avoir pu s’assurer de la coopération du sujet (ou de sa prémédication 1h avant l’examen) . Comme tout examen de MN pour lequel la voie d’élimination est à prédominance rénale il faut s’assurer d’une bonne hydratation et expliquer au patient qu’il doit vider sa vessie pour diminuer l’irradiation vésicale. Chez un sujet à fonction rénale normale, on peut réaliser l’examen dès que le plateau de fixation est atteint. En cas d’insuffisance rénale, attendre un peu permet d’améliorer le contraste à bruit. Les doses sont importantes (pour la MN diagnostique) mais justifiées. Chez l’enfant, on se réfère à des abaques. Les conditions d’administration du traceur sont, par contre, critiques. La scintigraphie reflètera l’état métabolique dans les minutes qui ont suivi l’injection. C’est pourquoi il faut laisser les patients dans des conditions standards au repos physique et sensoriel. La pose d’une perfusion permettra d’injecter sans stress le produit pour éviter des foyers d’activation parasite. Le débit sanguin cérébral dépend de l’activité métabolique cérébrale. Le patient doit donc être au repos, au calme en situation standard (20minutes pour le temps de distribution). Si la personne est anxieuse ou inquiète, la distribution sera différente dans les différentes régions (surtout occipitale si l’enfant joue à la console). Les doses sont relativement élevées mais pas supérieures à celles utilisées lors d’un scanner. On fait une acquisition scanner simultanée ou consécutive pour avoir une image morphologique.

Tomoscintigraphie Cérébrale Haute résolution spatiale requise Statistique de comptage élevée Compromis temps d’examen/mouvements Une heure environ après l’injection du traceur le patient est allongé sur une gamma-caméra au minimum double –tête (ici une des gamma-caméras du CMN) équipée de ses collimateurs à très haute résolution et si ils sont disponibles haute sensibilité grâce à une géométrie en éventail (fan-beam). Un examen tomoscintigraphique dure typiquement de 30-40 minutes (c’est la même chose pour tous les traceurs que nous verrons et nous n’y reviendrons pas) – la caméra passe très près de la tête du sujet et il doit en avoir été prévenu (quand le malade peut le comprendre) sinon il est préférable de laisser un masque sur les yeux pour éviter tout mouvement de la tête pendant l’examen qui compromettrait la qualité de l’examen (parfois ininterprétable). La scintigraphie est longue car on cherche à obtenir le maximum d’informations (de coups). Elle est limitée par la résistance du sujet. Dans certaines pathologies dont les démences, cela peut être difficile voire impossible à assurer sans prémédication lourde. Après le contrôle de qualité, le patient quitte la salle d’examen et les images sont obtenues par reconstruction des 60_90 projections bidimensionnelles (scintigraphies) prises par les têtes de détection. Contrairement au scanner X, la caméra équipée de ses 2 têtes ne fait qu’un seul ½ tour (mais il est très long). En MN existe le problème de la durée de l’examen (30 à 40 minutes alors qu’une IRM ne prend que 20 à 30 secondes et un scanner environ 10 secondes). Il se pose également le problème du mouvement et de la coopération du patient donc on a souvent des soucis si il consulte pour tremblements.

SPECT 2 ou 3 Têtes 120 proj / 360° r < 15 cm 500 000 Certaines caméras « neurologiques » sont équipées de 3 têtes de détection pour augmenter la statistique de comptage. Elle augmente donc la sensibilité de l’examen.

Traitement des images cérébrales Le traitement des images scintigraphiques est bien codifié et répond à des lois du traitement du signal bien établies. Plusieurs méthodes de reconstruction d’images sont maintenant accessibles aux utilisateurs du fait de l’accessibilité à des calculateurs puissants pour des coûts de plus en plus réduits. La rétroprojection filtrée, RPF, méthode de référence (mais pas historique) avait été préférée pour le scanner X (et utilisée ensuite pour la MN) parce qu’elle était opérationnelle (économique, efficace et rapide) mais il y en a de meilleures (qui étaient déjà connues avant comme les méthodes algébriques) mais peu ou pas utilisées du fait du temps de calcul. Bref, vous pouvez encore retenir que l’on peut reconstruire par RPF. Le choix du filtre de reconstruction est très important en MN du fait de la statistique de comptage très faible et de la nature poissonienne de l’émission radioactive. Retenez pour le moment que le filtrage est important et adapté. La reconstruction des images se fait ensuite dans les 3 pans principaux mais très souvent comme ici ce sont les coupes axiales transverses que l’on interprète le plus facilement. Il est important d’avoir choisi un plan, en général le plan bi-commissural (commissure antérieure et postérieure). Sur cette diapositive, vous pouvez tout de suite noter l’incidence du plan de coupe (3 différents) sur la séméiologie du fait de la complexité anatomo-fonctionnelle de l’encéphale. Il est difficile de le déterminer sur une scintigraphie (surtout pathologique) et on préfère actuellement utiliser des algorithmes de traitement d’images qui vont effectuer des transformations spatiales des images pour placer l’examen d’intérêt dans un référentiel commun de référence en général l’atlas de Talairach et Tournoux. Ceci permet de labeliser avec une relativement bonne précision les régions ou la distribution du traceur n’est pas normale.

Dans un très grande nombre de situations pathologiques, la MN ne donne toute sa puissance diagnostique que si les informations fonctionnelles qu’elle apporte sont superposées aux données morphologiques. C’est le cas en neurologie. Le cerveau est un organe qui se prête assez bien à une analyse d’image permettant la fusion d’images morphologiques (CT, IRM) et fonctionnelle (TEP, TEMP). Cependant, dans certaines situations pathologiques, les modifications des images fonctionnelles sont très importantes et il est préférable de disposer d’une image morphologique de référence obtenue simultanément ou successivement à l’image fonctionnelle. Pour ces raisons, on assiste à un développement très rapide d’imageurs hybrides ici TEMP/CT (mais aussi TEP/CT). L’intérêt supplémentaire est de permettre les corrections d’atténuation par le calcul des coefficients d’atténuation à partir de l’image CTX (transmission). La fusion, si elle reste intéressante avec l’IRM qui est la référence en neurologie est facilitée par la fusion intermédiaire s’appuyant sur l’image scannographique. On voit ici un exemple d’une scintigraphie de perfusion qui présente des signes d’hypofixation temporo-occipitale droite (c’est tjrs inversé) en rapport avec une atrophie sévère locale. L’image CTX ne demande pas beaucoup de temps supplémentaire pour son acquisition et les programmes de traitement sont très largement automatisés. On note sur les images une hypofixation dans la région des noyaux gris centraux gauches.

Tomoscintigraphie monophotonique TEMP La Neurologie Nucléaire a bénéficié de la mise au point dans les années 90 de la mise sur le marché de traceurs de perfusion technétiés (Tc99m). Une dose (740 MBq) d''HMPAO ou d''ECD est injectée par voie IV dans des conditions physiologiques contrôlées (éclairage..). Les résultats, une scintigraphie du cerveau, représentent sous forme d'une série de coupes tomographiques, la perfusion cérébrale dans l'état (env 1min après l'inj du traceur). Ces molécules sont pendant peu de temps lipophiles et peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique en fonction de la perfusion locale. Elles restent trappées (métabolisme) et leur distribution reste 'stable' pendant qqes heures. La diapo montre une gamma-caméra munie de ses deux têtes détectrices en train d'effectuer une acquisition par rotation autour de la tête du sujet. Ces données doivent être sinon corrigées du moins interprétées en fonction des caractéristiques morphologiques. Il s’agit dune vieille caméra avec différents collimateurs. Si on utilise du Tc, le collimateur est parallèle à basse énergie.

Images Normales f(âge) 76ans Même à 76 ans on doit avoir une image de perfusion homogène concordante avec une IRM ici normale pour l’âge (élargissement normal des sillons corticaux). Le débit sanguin cérébral diminue très peu avec l’âge mais il faut faire une correction à cause de l’atrophie cortico-sous corticale (le cerveau s’atrophie, les sillons se dilatent et deviennent bien mieux visibles.

INDICATIONS TOMOSCINTIGRAPHIE DE PERFUSION EN NEUROLOGIE Les Démences La Maladie Vasculaire L’ Epilepsie Réfractaire Elles ne sont pas toutes équivalentes en nombre et en importance. L’indication la plus importante en nombre et la plus fréquente est la démence. L’épilepsie est beaucoup plus confidentielle (3/semaine, jusqu’à 150/an: ce faible nombre s’explique par le fait que cette indication nécessite un hôpital pratiquant la chirurgie cérébrale).

1. Les démences - classification Clinique DMS IV troubles mémoires + Au moins 1 de aphasie, apraxie, agnosie Troubles des fonctions exécutives Troubles cognitifs Avec retentissement sur la vie socio-professionnelle A différencier des états confusionnels et des maladies mentales comme la dépression par exemple Les démences, vous le savez sont un vrai problème de santé publique. Leur nombre est en constante augmentation corrélé avec le vieillissement de la population ou plutôt avec l’allongement de l’espérance de vie. Il y a plusieurs classifications des démences. La plus importante est la classification DMS (actuellement 4) qui est purement clinique. Il n’existe pas de démence sans trouble de la mémoire avec au moins un des signes en plus. Ensuite, d’autres troubles peuvent s’associer: -des fonctions exécutives; -cognitifs: difficulté pour calculer… Ceci peut entraîner une perte d’autonomie du patient.

Classification f° Etiologie Démences Primitives (dégénératives) SPECT Alzheimer 50% !! Atrophies lobaires Avec Syndrome Extra-Pyramidal associé Démences Secondaires spect Vasculaire Toxique, Métabolique, infectieuses, tumorales Traumatique Hydro-céphalie à pression normale Nous pouvons encore les classer selon la topographie des régions cérébrales atteintes, selon que l’atteinte est corticale, sous-corticale ou mixte. 1. Corticale Alzheimer et les Atrophies Lobaires (dégénératives); 2. Sous-corticale associée à la maladie de Parkinson, Paralysie supra-nucléaire progressive, maladie de Huntington; 3. Mixtes comme la maladie à corps de Lewy diffus ou la dégénerescence cortico-basale. Cette liste n’est bien sur loin d’être exhaustive mais permet de rappeler que la première d’entre elles, la maladie d’Alzheimer représente plus de la moitié de toutes les démences. Que c’est dans le bilan des démences primitives (par dégénérescence) que l’on trouve les grandes indications de la tomoscintigraphie utilisant les traceurs de perfusion. La scintigraphie n’est pas très intéressante ni très nécessaire dans les démence secondaires: elle apporte beaucoup plus dans celles primitives mais elle reste importante dans l’hydrocéphalie à pression normale. Dans les démences primitives, on retrouve: - La maladie d’Alzheimer: environ 50% des cas; -Les atrophies régionales; -Syndrome extra pyramidal associé: ce sont les structures sous corticales qui sont impliquées.

La Maladie d’Alzheimer Incidence avec l’âge 10% +65 > 47% +85ans Facteurs de risques (génétique, ApoE-4) rares Dégénérescence neuronale multifactorielle le + svt > Production de A bpeptides > dépôts amyloïdes, plaques séniles > Hyperphosphorylation de la protéine Tau > dégénérescence neurofibrillaire (surtout mésiale, hippocampique) > Déficit de la voie cholinergique La maladie d’Alzheimer regroupe plus de 50 % des démences dégénératives. Elle est de plus en plus fréquente dans nos pays car liée fortement à l’âge et l’espérance de vie progresse rapidement. 10% des personnes de + de 65 ans ont une maladie d’Alzheimer probable ou certain (voir plus loin) et jusqu’à 47% après 85 ans. Si ajoutent des facteurs de risques comme un terrain génétique (ApoE-4) mais la transmission génétique autosomale dominante est rarement retrouvée (ou prouvée). Il s’agit d’une dégénérescence neuronale multifactorielle qui déclenche toute une cascade de conséquences retrouvées sur les pièces anatomopathologiques (diagnostic de certitude de la maladie). 1. Production de peptides b qui s’agrégent en dépôts amyloïdes (substance amyloïde) au sein de plaques : les plaques séniles. On les rencontre un peu partout, elles épargnent relativement les cortices moteur. 2. Une hyperphosphorylation de la protéine tau responsable d ‘une dégénérescence neurofibrillaire (surtout mésiale, hippocampique); 3. Il y a déficit de la voie cholinergique. A un stade avancé, la dénénérescence neurofibrillaire concerne l’ensemble du cerveau qu’elle épargne dans les régions motrices et visuelles primaires (ou l’on retrouve néanmoins des dépôts amyloïdes). On observe une production de dépôts anormalement importants ou plus éliminés pas le métabolisme. On la classe dans les « tau pathies » liées à une hyperphosphorylation de la protéine Tau. Les troubles de la mémoire sont assez précoces car la maladie débute dans la région corticale située juste avant l’hippocampe puis remonte mais ceci peut prendre 20ans avant d’avoir des manifestations cliniques.

Clinique Alzheimer Pertes de mémoire progressifs, désorientation temporo-spatiale Puis perte de mots, difficultés d’attention, Aphasie, apraxie, agnosie Diagnostic anatomopathologique Si pas présomption d’AD possible et probable Polymorphisme des symptômes très fréquent Traitement par neuroprotecteurs ? Anticholinergiques L’hippocampe est important pour les mémoires qui sont au nombre de 5. Au départ, le patient perd la mémoire des choses récentes car son cerveau « n’imprime plus ». Ensuite, une aphasie peut apparaître si la maladie envahit la région de brocca. Le diagnostic anatomopathologique ne se fait pas (on ne peut pas faire ou que très rarement une biopsie du cerveau à une personne vivante) donc on ne parle que de présomption ou de possibilité de Maladie d’Alzheimer.

Imagerie AD aujourd’hui et demain IRM morphologique standard = éliminer une autre pathologie haute résolution= détection précoce atlas probabiliste IRM fonctionnelle et métabolique spectroscopie par RMN (1H) IRMf Médecine Nucléaire PET et SPECT perfusion / glucose Marqueurs plus spécifiques

Morphologie X et Alzheimer 20-40 40-60 80 Images de ‘ Vieillissement  normal ’ AL: Atrophie + mais peu discriminant au début On observe l’évolution normale d’un cerveau en fonction de l’âge. L’atrophie n’est pas discriminante dans la diagnostic de maladie d’Alzheimer.

IRM morphologique standard Eliminer un autre diagnostic

IRM morphométrie 3D haute résolution détection des signes précoces On observe les variations morphologiques entre des cerveaux de patients du même âge mais sains ou pathologiques. Le cortex entorhinal est le 1er atteint. 3D haute résolution détection des signes précoces atrophie des cortex entorhinal et hippocampique

Anatomo-pathologie Alzheimer On voit l’évolution progressive de la maladie: lobe temporal, frontal et cortex associatif.

Atlas Spécifique Alzheimer La connaissance, mais peut-être aussi un jour le dépistage précoce de la maladie d’Alzheimer devrait bénéficier de la projection des données d ’un patient sur des atlas spécifiques réalisés à partir de 100aines de données IRM et/ou SPECT d ’une population atteinte de la maladie. Dans cet exemple emprunté à l ’équipe de Paul Thompson de l ’UCLA (université de Los Angeles, Californie, USA), l ’échelle de couleur code les variabilités observées entre les cerveaux de patients atteints d ’AD et une population d ’âge comparable. Les régions colorées en rouge montrent une variabilité supérieure d ’un ordre de grandeur (10*) dans le cortex associatif temporo-parietal et frontal par rapport aux zones colorées en bleu(ici le cortex sensorimoteur). Les couleurs codent la déformation nécessaire pour replacer les sillons corticaux d ’un sujet onné sur ceux du cerveau moyen du groupe. Ces atlas permettent de faire apparaître des caractéristiques qui sont spécifiques de la maladie et invisible sur l ’analyse d ’un seul examen entre autres les asymétries. Il s’agit d’images statistiques de variations de certains critères (au moins 20) entre des cerveaux pathologiques (Maladie d’Alzheimer) et sains. En rouge, sont indiqués les endroits où se situent les plus grosses différences pour les paramètres choisis (morphologiques et fonctionnels). Ceci permet de repérer essentiellement le cortex associatif, multimodal là où est nécessaire une intégration pour obtenir une création complète des différents mondes sensoriels (goût, ouïe, audition, vision). P. Thompson et al. UCLA (2000) échelle de variabilité R=*10/B

Alzheimer's disease femme de 71 ans qui présente des hallucinations visuelles. Elle ne peut plus interpréter les indices visuels ni identifier des processus visuels pourtant connus d’elle. Les images de perfusion montrent une très nette diminution de la perfusion cérébrale dans les régions temporo-pariéto occipitale (surtout à gauche ) Dans l’AD les signes atrophie/perfusion peuvent être beaucoup plus discordants que chez cette patiente On observe une diminution de la perfusion cérébrale des cortex temporal et occipital du cortex associatif assez spécifique de la maladie.

Perfusion, métabolisme, récepteurs Perfusion 15O, 15H2O Métabolisme 18FDG Analogue de l’Acetylcholine MP4A La caméra à positon (TEP) permet l'étude du métabolisme cérébral du glucose par l'injection d'un analogue le déoxyglucose marqué au fluor 18 (T#2h), les études de perfusion à l'Oxygène 15 ou a l'H2O marquée requièrent un cyclotron et un laboratoire de chimie spécialisé (automates). Leur utilisation dans le contexte de la maladie d'Alzheimer reste du domaine de la Recherche clinique (contrairement aux applications oncologiques).

18FDG- Imagerie Métabolique 1. Posterior Parietal Hypometabolism that is more prominent on the right than on the left. This pattern is characteristic to Alzheimer's disease and related conditions. 2. Relatively decreased uptake in the right primary visual cortex, consistent with the patient's pattern of left homonomous visual field neglect. La scintigraphie métabolique de consommation locale du fluorodéoxyglucose (FDG18F) a été pratiquée ici chez un malade à un stade avancé de la maladie présentant des images typiques d’hypométabolisme bitemporo-pariéto-occipital sévère (images en tons de gris). Par comparaison, vous avez une image normale (rouge orangée) passant approximativement dans les mêmes régions. Dans la maladie d’Alzheimer, ces examens FDG n’ont que très peu d’indications (recherche clinique essentiellement). Ils ont l’intérêt par rapport aux images de perfusion utilisée de façon plus habituelle (routine clinique) de permettre une quantification et un suivi en terme de consommation de glucose (métabolisme cérébral). L’hypofixation dans le cortex associatif de manière assez exclusive est assez pathognomonique de la maladie d’Alzheimer évoluée.

Primitives 2/3 : Atrophies Lobaires Démence Frontotemporale (DFT) Dégénerescence frontotemporale Atrophie Corticale Postérieure Le 2ème groupe des démences dégénératives comprend des maladies qui intéressent plutôt une région (soit antérieure soit postérieure du cerveau). La démence fronto-temporale se manifeste classiquement par une modification du comportement et des troubles de la personnalité. Le sujet s’enferme dans un mutisme ou au contraire est désinhibé. Il y a progressivement perte de la perception des émotions . Les troubles de la mémoire sont ici secondaires (différence avec AD) A signaler 40% sont des formes familiales. Elle se présente sous 2 variantes soit d’une aphasie progressive avec une logopénie progressive (afluente) , difficultés de concentration, mais préservation des autres fonctions cognitives comme dans la maladie de Pick. La démence dans sa forme temporale, implique surtout la partie antérieure des lobes temporaux. Les manifestations cliniques dépendent du côté atteint (spécialisation fonctionnelle hémisphérique marquée). A droite, nous retrouverons plutôt une irritabilité, impulsivité, des idées fixes tandis qu’en cas d’atteinte gauche les symptômes seront surtout sémantiques (d’ou le nom de démence sémantique) avec une perte du nom des choses, troubles de la lecture de l’écriture etc… L’atrophie corticale postérieure touche le cerveau postérieur et se manifeste donc par des déficits visuo-perceptifs . Agnosies (spatiales) – Parmi eux le syndrome de Balint par exemple ou l’alexie. Le syndrome de Benson est un syndrome neurologique complexe postérieur qui donne essentiellement une aphasie. Aphasie progressive Démence sémantique

Maladie de Pick Démence de Pick Maladie d’Alzheimer On note une hypofixation régionale sévère avec une atrophie de la région frontale assez importante. Maladie d’Alzheimer

Les Syndromes extra pyramidaux Akinésie Tremblement Hypertonie Maladie de Parkinson 80 % Atrophie multisystématisée 10 % Il s’agit surtout de la Maladie de Parkinson qui est une dégénérescence nigrostriée. Paralysie supra-nucléaire progressive 5 % Autres ...

Primitives 3/3 Associée à Syndromes Parkinsoniens Démence + Parkinson Paralysie Supra Nucléaire Syndromes Parkinsoniens Atrophie Multi Systèmes Pas au programme de DCEM1 Ce groupe de démences dégénératives ont en commun de présenter un syndrome parkinsonien. Un PD (dégénérescence des neurones de la substantia nigra) a une perfusion cérébrale normale (ce n’est pas une indication de scinti de perfusion). La maladie de Parkinson peut se compliquer d’une démence (ou et c’est un problème diagnostic) être associé à une autre démence (ou à une dépression, diag différentiel). Les patients présentent des signes frontaux, un ralentissement psychomoteur. Le diagnostic différentiel est parfois difficile. La démence peut parfois être plus importante que le syndrome parkinsonien et le patient se révèle alors cliniquement par un syndrome démentiel. La démence à corps de Lewy est celle qui se rapproche le plus du syndrome parkinsonien mais elle est de très mauvais pronostic et plus fréquente que ce qu’on pensait. Paralysie Supranucléaire Progressive c’est un syndrome PD résistant à la L-Dopa + paralysie du regard vertical (caractéristique mais rare= Paralysie de l’élévation du regard). La Dégénérescence cortico-basale se présente comme une akinésie asymétrique, rigidité avec apraxie , des troubles de l’humeur. Atteinte est mixte corticale et sous-corticale. Maladie à corps de Lewy, il existe toujours un déclin des fonctions cognitives on rencontre très souvent des hallucinations , les anomalies de perfusion sont surtout occipitales. Il y a un déficit cholinergique et dopaminergique. Dégénérescence Cortico-basale Démence à Corps de Lewy

Atrophie Multisystématisée Deux grandes formes cliniques : Extrapyramidale avec une dégénérescence striato-nigrique prédominante: MSA-P Cérébelleuse avec atrophie olivo-ponto-cérébelleuse MSA-C. Neuropathologie : Inclusions argentophiles oligodendrogliales Dégénérescences neuronales nigrostriées et post-synaptiques en proportions variables. Lésions extra-striatales MSA à deux formes. Elle touche surtout le Tronc cérébral voire le cervelet.

Paralysie supra-nucléaire progressive Clinique : forme akinéto-hypertonique chutes paralysie oculomotrice démence sous-cortico-frontale. Neuropathologie : Perte neuronale importante prolifération gliale dégénérescence neurofibrillaires atteinte nigro-striatale ces lésions sont étendues et diffuses. Elle ne concerne pas le cortex mais des structures sous corticales (noyaux gris centraux). L’atrophie du tronc cérébral est relativement importante par rapport à la population normale.

Démences Secondaires Démence Vasculaire diagnostic clinique + IRM Intérêt SPECT diagnostic AD surajouté Traumatisme : SPECT phase chronique Hydrocéphalie pression normale

Imagerie pour l’aide au diagnostic différentiel des démences Aide au diagnostic au début de l’évolution : dépression ? f°(t) éliminer une pathologie associée Au stade du diagnostic de démence - les démences vasculaires - les démence et Parkinson Ceci nécessite en pratique un examen morphologique donc souvent une IRM. Le diagnostic différentiel peut être une pathologie vasculaire. La dépression touche souvent la personne âgée avec un repli sur soi et un Syndrome démentiel qui s’installe progressivement. Il est donc difficile de distinguer l’un de l’autre. Dans les deux cas, on voit une modification du débit sanguin cérébral local.

Démence Vasculaire Démence vasculaire Patiente de 76 ans AVC avec hémiparésie gauche Elle présente des troubles rapidement évolutifs de la mémoire et cognitifs au moment de l’accident mais avec récupération qui lui permet de vivre indépendante. L’IRM montre des signes en faveur d’un accident vasculaire hémorragique ancien dans le ganglion basal droit ainsi que de multiples anomalies focales, séquelles d’infarctus (SG et SB). L’image de perfusion est concordante avec une maladie vasculaire sur la reconnaissance de nombreux foyers d’hypoperfusion disséminés dans le cerveau. On observe des lésions hyperintenses dans la substance blanche qui sont des troubles de la perfusion cérébrale multiples et disséminés= Lésions vasculaires.

SPECT et DEPRESSION On observe des régions hypoperfusées régionales. En général, il y en a plusieurs (temporale, frontale, limbique…); elles sont fonctionnelles et réversibles sous traitement.

Contribution au Diagnostic Différentiel de la Démence Parkinsonienne / Maladie d’Alzheimer surajoutée

CONCLUSION- DEMENCES SPECT est utile pour D de maladie d’Alzheimer au début de l’évolution D démences atypique en particulier atrophies lobaires D de la PSP et Corps de Lewy (rares) D des démences mixtes dont vasculaires sous-corticales Traumatisme cérébral en phase chronique Ceci est utile pour des personnes qui ont un accident traumatique. A l’examen neurologique RAS mais à la scintigraphie on retrouve des variations de la perfusion cérébrale fonctionnelle. Ceci peut expliquer les symptômes et être un élément légal.