L’OSTEOPOROSE A L’HEURE DES BIOTHERAPIES Pr Yves Maugars Nantes

DEFINITION DE L’OSTEOPOROSE Maladie diffuse du squelette caractérisée par une diminution de la masse osseuse et des altérations microarchitecturales du tissu osseux, ayant pour conséquence une augmentation de la et du fragilité osseuse risque fracturaire Os normal Ostéoporose avérée SILENCIEUSE Ostéoporose compliquée DOULOUREUSE

TRAITEMENTS et MARQUEURS DU REMODELAGE OSSEUX formation résorption Niveau de base Oestrogènes Apparentés SERM Bisphos- phonates Dénosumab Strontium Idéal? PTH discontinue

BIOTHERAPIE ET OSTEOPOROSE: LE PASSE PRESENT A l’échelon HORMONAL après résultats décevants de la Calcitonine (mais possibles nouvelles formes plus efficaces à venir?) après les conséquences systémiques négatives des gonadotropes seule la PTH a été la bonne surprise donnée non physiologiquement de manière séquentielle dans sa forme 1-34 en sous-cutanée quotidienne 18 mois

PHYSIOLOGIE DE LA PTH La PTH stimule le remodelage osseux Source: see notes reference; originally created by Joanne Lorraine - COOH H2N- Review: WPDF global kit #LX200308c (Li Xie 090403) La PTH stimule le remodelage osseux les ostéoblastes (différenciation et activité) les ostéoclastes (action sur la voie RANK) L’administration séquentielle favorise l’ostéoformation PTH Réabsorption rénale du Ca++ Synthèse de 1,25 (0H)2 D3 Absorption Ca++ et PO4-- dans l’intestin grêle Ajustement de la Calcémie Reviewer Memo: Naturally occurring parathyroid hormone primarily maintains serum calcium levels within a very tight range. A balance in serum calcium levels is achieved by PTH acting on: Bone: calcium resorption from bone Vitamin D: hydroxylation of vitamin D; the 1,25 dihydroxy active version of vitamin D assists in the resorption of both calcium and phosphorus from the intestine; Kidney: PTH acts on the renal tubules to reabsorb filtered calcium, to inhibit the re-absorption of phosphate, and to enhance the synthesis of 1,25 di-hydroxy vitamin D. Calcium receptors recognize extracellular calcium ions as their principal ligand. The calcium receptor is found on the surface of parathyroid cells, as well as on the calcitonin-secreting C cells of the thyroid, renal tubular cells, bone cells, and some intestinal epithelial cells that are involved in calcium absorption. When serum levels of ionized calcium drop, the calcium receptor (which is coupled to different G proteins) activates or inhibits various intracellular enzymes, with the end result of PTH secretion. High levels of ionized serum calcium suppress PTH secretion. __________________ Data adapted from Juppner H, Brown EM, Kronenber HM. Parathyroid hormone. Ch 13 in Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Bone Mineral Metabolism. Ed Murray J Favus. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 1999. pp 80-87. Slide Modified: on: 9/4/2003 8:12:23 AM SL3 Rev: 45 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128 Memo: added reference from Joanne Lorraine to notes 06Aug03 - MR minor edits to notes 18Aug03 - MR

TERIPARATIDE: Fracture Prevention Trial Fractures Vertébrales Source: Neer et al. N Engl J Med 2001; 344:1434-41 Li added: Table GHAC.11.7. (Page 150). 16 Review: Li Xie 07/07/2003 WPDF global kit #LX200308c (Li Xie 090403) 14 12 Reviewer Memo: Reviewed the reformatted slides and added detailed information to the source. 10 % femmes >1 fracture vertébrale 8 RR  65%* RR  69%* 6 Baseline factors for new vertebral fractures and values for serum 25-hydroxyvitamin-D were similar for all three groups (N=1326). The relative risk for one or more new vertebral fractures was reduced in the teriparatide-treated 20- and 40-g groups by 65% and 69%, respectively, compared with placebo. __________________ Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344(19):1434-1441. 4 2 Placebo PTH20 PTH40 (64 / 448) (22 / 444) (19 / 434) Si 2 fractures vertébrales: -77% *P <0.001 vs. placebo Slide Modified: on: 2/19/2002 11:42:09 AM SL7 Rev: 217 on: 6/23/2003 1:15:38 PM SL45 Rev: 429 on: 6/24/2003 8:15:41 AM SL46 Rev: 437 on: 6/26/2003 11:51:49 AM SL47 Rev: 458 on: 7/22/2003 7:27:21 PM SL3 Rev: 10 on: 9/4/2003 8:15:54 AM SL14 Rev: 69 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128 Memo: Added new notes, modified slide per GP & JK, gave to MEP for recreating as object 23Jun03 - MR added RR = to asterisk text changed formatting to eliminate risk reduction second axis (MEP - 072203)

TERIPARATIDE Fracture Prevention Trial Fractures non vertébrales Source: Neer et al. N Engl J Med 2001; 344:1434-41 Review: WPDF global kit #LX200308c (Li Xie 090403) mois % femmes 1 2 4 10 8 6 12 14 16 18 3 5 7 Placebo PTH20 PTH40 * 20 Reviewer Memo: Nonvertebral fractures were classified as “fragility fractures” if, as determined by the local investigator, the associated trauma would not have resulted in the fracture of a normal bone. The cumulative incidence of one or more new nonvertebral fragility fractures was evaluated over 20 months. Although the incidence of new nonvertebral fragility fractures was initially similar among treatment groups, the protective effects of the teriparatide treated groups became evident after 9 to 12 months treatment and continued to improve compared with placebo. The absolute risk of one or more nonvertebral fragility fractures was 6% for placebo, 3% for the 20-g group, and 3% for the 40-g group. __________________ Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344(19):1434-1441. *P <0.05 vs. placebo Slide Modified: on: 2/19/2002 11:42:12 AM SL13 Rev: 217 on: 6/24/2003 10:16:28 AM SL56 Rev: 439 on: 6/26/2003 11:52:25 AM SL60 Rev: 458 on: 9/4/2003 8:16:04 AM SL23 Rev: 69 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128 Memo: new notes 24Jun03 - MR new notes; removed white spot behind the x-axis "20" 24Jun03 - MR

TERIPARATIDE Fracture Prevention Trial DMO lombaire Source: Fig by subgroup: Fig. ISE.2.6][mbb 7/20/01 Li added: GHAC Study Report Fig. GHAC.11.4. (P203), Table GHAC.11.20. (P206). 16 * * Review: Li Xie 06202003 WPDF global kit #LX200308c (Li Xie 090403) 14 * Reviewer Memo: 12 * * 10 * * % variation ± sem 8 Placebo In the fracture prevention trial, teriparatide treatment increased lumbar spine BMD significantly greater in both the 40‑ and 20-g treatment groups compared with placebo. Lumbar spine BMD increased significantly (P<0.001) with teriparatide treatment at each visit where it was assessed including the first visit at 3 months. At study endpoint, BMD in the 20-g group was 9% greater than placebo; BMD in the 40‑g group was 13% greater than placebo. At study endpoint, 96% of women assigned to treatment with teriparatide 20 g/day had an increase in BMD versus 57% of patients assigned to placebo. Increases in BMD were associated with teriparatide-induced, rapid increases in biochemical markers of bone formation and in bone resorption. __________________ Data on file, Eli Lilly and Company TPTD20 6 TPTD40 * * 4 * 2 3 6 12 18 24 Mois *p<0.001 vs placebo Fin d’étude Slide Modified: inserted by MEP: 6/20/2003 1:28:52 PM SL39 Rev: 420 on: 6/26/2003 11:51:30 AM SL39 Rev: 458 on: 7/2/2003 10:49:04 AM SL39 Rev: 490 on: 9/4/2003 8:15:47 AM SL7 Rev: 69 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128 Memo: added "vs Placebo" per Li Xie - 02Jul03 MR

Teriparatide et géométrie osseuse: Coupes du col fémoral de singes ovariectomisées Source: see references in notes Ovx PTH5W PTH1W Sham PTH 1 PTH 5 Review: WPDF global kit #LX200308c (Li Xie 090403) Augmentation de la taille des os Diminution de la minéralisation Reviewer Memo: Ovariectomized Cynomolgus Macaques were treated per the following groups: PTH1=1 mg/kg/d, 18 months; PTH5=5mg/kg/d, 18 months; PTH1W or 5W=12 months teriparatide treatment, followed by 6 months withdrawal. The dose dependent increase of cortical porosity observed with teriparatide treatment (PTH1, PTH5l PTH1W, PTH5W), did not have a significant negative effect on the mechanical properties of bone. Most of the porosity was located near the endocortical surface where its mechanical effect is small. Teriparatide administered intermittently demonstrated increases intracortical porosity at each PTH dosage and did not reduce the strength or stiffness of cortical bone. __________________ Data also discussed in: Jerome CT, Burr DB, Van Bibber T, et al. Treatment with human parathyroid hormone (1-34) for 18 months increases cancellous bone volume and improves trabecular architecture in ovariectomized cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis). Bone 2001;28:150-159. Turner CH, Burr DB, Hock JM, Brommage R, Sato M. The effects of PTH(1-34) on bone structure and strength in ovariectomized monkeys Chapter 17 In: "Non-invasive Assessment of Trabecular Bone Architecture and the Competence of Bone" Majumdar S and Bay BK (eds.) New York : Kluwer/Plenum, 2001. Sato M, Westmore M, Clendenon J, Smith S, Hannum B, Zeng GQ, Brommage R, Turner CH. Three-dimensional modeling of the effects of parathyroid hormone on bone distribution in lumbar vertebrae of ovariectomized cynomolgus macaques. Osteoporos Int. 2000;11:871-880 Slide Modified: on: 9/4/2003 8:12:31 AM SL13 Rev: 45 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128 Memo: edited notes 25Aug03 - MR

TERIPARATIDE EFFETS SECONDAIRES Placebo PTH 20 PTH 40 Arrêt du traitement 5,6% 7,1% 9% nausées 7.5% 9.4% 17,8%* céphalées 8,3% 8,1% 13%* hypercalcémie 1,1% 9,2%* 26%* (> 2,64mmol/l) (mais calcémie J+24h après l'injection SC non modifiée) Augmentation moyenne de la calciurie: 30 mg/jour Augmentation moyenne de l’uricémie: 13 à 25% Rares hypotension orthostatique (doses > 20)

TERIPARATIDE CONTRE-INDICATIONS Source: US Forteo label - Warnings TERIPARATIDE CONTRE-INDICATIONS Review: WPDF global kit #LX200308c (Li Xie 090403) Du fait de la survenue à fortes doses d’ostéosarcomes chez la rate Enfants Métastase osseuse ou antécédent de tumeur maligne osseuse Radiothérapie osseuse Maladie osseuse métabolique autre que l’ostéoporose Maladie de Paget (ou phosphatases alcalines osseuses élevées et inexpliquées) Du fait de l’effet hypercalcémiant Hypercalcémie pré-existante Lithiase urinaire calcique Lactation et grossesse Reviewer Memo: The following categories of patients have increased baseline risk of osteosarcoma and therefore should not be treated with FORTEO: Paget’s disease of bone. Unexplained elevations of alkaline phosphatase may indicate Paget’s disease of bone Pediatric populations and young adults with open epiphyses Prior radiation therapy involving the skeleton Patients with the any of the following conditions also should not receive FORTEO: Bone metastases or a history of skeletal malignancies Metabolic bone diseases other than osteoporosis Pre-existing hypercalcemia. These patients should be excluded from treatment with FORTEO because of the possibility of exacerbating hypercalcemia Pregnant and lactating women __________________ Forteo US label Slide Modified: on: 9/4/2003 11:23:31 AM SL4 Rev: 27 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128 Memo: checked against label 03Jul03 - MR

EN PRATIQUE, le TERIPARATIDE Indication dans l’ostéoporose post-ménopausique sévère et fracturaire, Avantages: efficacité spectaculaire en 18 mois (DMO, fractures) bonne tolérance générale (hypercalcémie transitoire modérée) Inconvénients: prise quotidienne en injections sous-cutanées coût perte osseuse après l’arrêt (nécessité de « verrouiller » le traitement avec un anti-résorptif)

BIOTHERAPIE ET OSTEOPOROSE: L’ACTUALITE AU PRESENT A l’échelon LOCAL connaissance des voies de signalisation des ostéoblastes et des ostéoclastes 90% du contrôle de la résorption passe par la voie RANK–RANK-L fabrication d’anticorps neutralisant les molécules clef de manière très spécifique et humanisée rapidité du passage aux essais animaux – phases 1 à 3 humaines

- - - LA VOIE RANK – RANK-L + Ostéoclaste activé Pré-ostéoclaste = cellule « esclave » Monocytes différentiation - - + RANK - Ac anti-RANK-L sRANK-L RANK-L M-CSF OSTEOPROTEGERINE Ostéoblaste = cellule « maîtresse »

DENOSUMAB Ac anti-RANK-L = même action inhibitrice locale que l’ostéoprotégérine Anticoprs monoclonal complètement humanisé dirigé contre le RANK Ligand IgG2 Très forte affinité Bonne spécificité, sans toucher aux TNFα, TNFß, TRAIL, ou CD40L Key Message: Denosumab is a fully human monoclonal antibody that specifically binds to RANK Ligand with high affinity. Denosumab is an investigational, fully human monoclonal antibody that specifically (and with high affinity) binds and neutralizes RANK Ligand.1,2 Since RANK Ligand is part of the TNFr family, high specificity is demonstrated by the fact that denosumab does not bind to other TNF receptors.1 1Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS, et al. A single-dose placebo-controlled study of denosumab, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066. 2Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL, et al. Osteoclast differentiation and activation. Nature. 2003;423:337-342.

ETUDE FREEDOM PREVENTION DES FRACTURES VERTEBRALES denosumab(%) placebo(%) ARR NNT P Nouvelle fracture vertébrale 86 (2.3) 264 (7.2) 4.9 20 <0.001 Hemoglobin response by treatment group and ESA use, from baseline to day 21 and day 35. Compared with patients who were randomly assigned to oral iron (OI), ferumoxytol (FER) resulted in a greater increase in hemoglobin during follow-up in patients who were on ESA as well as among patients who were not on ESA. Cummings SR, et al. N Engl J Med 2009;361:756-65.

ETUDE FREEDOM FRCATURES PERIPHERIQUES ET FRACTURES DE HANCHE denosumab(%) placebo(%) ARR NNT P Fractures non vertébrales 238 (6.5) 293 (8.0) 1.5 67 0.01 Fractures de hanche 26 (0.7) 43 (1.2) 0.5 200 0.04 Cummings SR, et al. N Engl J Med 2009;361:756-65.

DENOSUMAB: EFFETS SECONDAIRES Effets secondaires usuels FREEDOM Denosumab (%) Placebo (%) Total 92,8 93,1 Arrêt du traitement 4,9 5,2 Hypocalcémie 0,1 Infection 52.9 54.4 Chute 4.5 5.7 Eczema 3.0 1.7 Flatulence 2.2 1.4 Cellulite 0.3 <0.1 Commotion cérébrale

DENOSUMAB: EFFETS SECONDAIRES Effets secondaires sérieux Dénosumab (%) Placebo (%) Décès 1,8 2,3 E II sérieux 25,8 25,1 Cancer 4.8 4.3 Osteonécrose mandibulaire 0 0 Infections sévères 4,1 3,4 Complication cardio-vasculaire 4,8 4,6 Infarctus du myocarde 1,2 1,0 Fibrillation auriculaire 0,7 0,7 AVC 1,4 1,4

DENOSUMAB EN PRATIQUE Pas d’effet rénal +++ Pas d’interaction médicale connue Injections sous-cutanées semestrielles Coût d’environ 100€ par mois

BIOTHERAPIE ET OSTEOPOROSE LE FUTUR UTILISATION DES MOYENS TRES PUISSANTS ANTIRESORPTIFS ET OSTEOFORMATEURS A NOTRE DISPOSITION EN TRAITEMENTS SEQUENTIELS ET ALTERNES Exemple: x mois de Tériparatide formation d’ostéoïde puis un antirésorptif préservation du résultat repos minéralisation secondaire …

Les voies d’activation de l’ostéoformation niveau cellulaire membranaire Activation de la voie Wnt Inactivation de la voie Wnt Voie dite canonique

Apoptose des ostéocytes Les voies d’activation de l’ostéoformation niveau cellulaire membranaire Apoptose des ostéocytes Facteurs influençant cette voie canonique La Sclérostine est une Dan glycoprotéine sécrétée par les ostéocytes La sFRP et la WIF1 sont sécrétées par les ostéoblastes Toutes inhibent la liaison Wnt1-LRP5/6-Frizzled Phase 2: Ac anti-sclérostine SCLEROSTINE

LES VOIES DE L’OSTEOCLASTE Phase 3: Ac anti-Cathepsine = ODANACATIB CATHEPSINE K

CONCLUSIONS LES BIOTHERAPIES ARRIVENT EN FORCE DANS L’OSTEOPOROSE AVANTAGES très bonne tolérance efficacité excellente CRAINTES excès de résorption au long cours (os « gelé ») excès de formation (ostéosclérose) AVENIR : ALTERNER CES PRODUITS POUR RECONSTRUIRE UN OS NOUVEAU TOUT EN PRESERVANT LE REMODELAGE OSSEUX ASSOCIANT FORMATION ET RESORPTION

PLACE RESPECTIVE DES DIFFERENTS TRAITEMENTS

Question 1: Quels patients doivent faire l’objet d’un dépistage de l’ostéoporose? 3 conditions amènent à envisager une prévention potentielle de l’ostéoporose par Absorptiométrie - facteurs de risque d’ostéoporose - fracture à basse énergie - dépistage systématique

Question 2: Est-ce bien une ostéoporose? Eliminer d’autre causes de déminéralisation osseuse Ostéomalacie Myélome Bilan minimal Calcémie Phosphorémie Electrophorèse des protides

Question 3: Y a-t-il une carence en Vitamine D? Dosage systématique Posologie de Vitamine D3 en fonction du dosage (normale 75 – 150 nmol / l) Valeur normale : pas de supplémentation (voire supplémentation hivernale de substitution, type 400-800 ui par jour, avec le calcium par exemple, ou 100 000 ui / 2-3 mois) 55 – 75 nmol / l 100-200 000 ui de Vitamine D3 en 1 prise puis substitution (100 000 ui / 2-3 mois) 35 – 55 nmol / l : 200-400 000 ui de Vitamine D3 en 1 prise < 35 nmol / l : 400-600 000 ui de Vitamine D3 en 2 prises

Question 4: Les apports calciques doivent-ils être supplémentés? Auto-questionnaire calcique HOMEOSTASIE phosphocalcique ni trop de calcium (effets secondaires +) ni pas assez de calcium (augmente la résorption) Besoins revus à la baisse si correction de la carence en vitamine D 800 – 900 mg par jour suffisants apports alimentaire ou en eau de boisson ou en supplémentation Evaluation des besoins > 900 mg par jour pas de supplémentation 400-900 mg par jour 500 mg par jour < 400 mg / jour : 1000 mg par jour

Question 5: Est-ce une femme ménopausée et jeune à risque de cancer du sein avec une ostéoporose modérée et à prédominance trabéculaire? Envisager d’abord le Raloxifène sauf si atcd de thrombophlébite ou d’embolie Autres effets secondaires: crampes (début de traitement)

Question 6: Y a-t-il au moins 2 fractures vertébrales? Envisager d’abord le Tériparatide Contre-indications: cancer ostéophile récent ou évolutif maladie de Paget hypercalciurie calcul des voies urinaires calciques Effets secondaires rares nausées, céphalées, hypotension hypercalciurie, hypercalcémie transitoire hyperuricémie

Choix des Bisphosphonates ou du Strontium, ou du Dénosumab Bisphosphonates Dénosumab R. Strontium Contre-indications Cl créatinine < 30 Allergie au D. Cl créatinine < 30 thrombophlébite Effets secondaires douleurs pseudo-grippales diarrhée très rares œsophagite DRESS uvéite non établis nécrose mandibulaire nécrose mandibulaire fractures atypiques

Arguments du choix entre un Bisphosphonate (BP), le Dénosumab (D) et le Strontium (S) switch BP ou D vers S ou S ver BP ou D (mais pas BP vers D ou D vers BP) Efficacité des traitements antérieurs Tolérance des traitements antérieurs Marqueurs du remodelage osseux éventuellement (CTX) plutôt BP ou D si élevés Antécédent de phlébite Terrain atopique Terrain de diarrhée éviter S Terrain de troubles digestifs hauts éviter BP per os D ou BP parentéral ou BP per os ou S per os Modalité d’administration: per os vs parentéral quotidien vs séquentiel Préférence du patient informé Observance général du patient D ou BP parentéral BPvo < BPiv < RS < Dsc Coût

COMPARAISON DES EFFETS ANTI-FRACTURAIRES Fractures vertébrales Fractures périphériques Raloxifène ++ +/- Zolédronate + Risédronate Alendronate Ibandronate Dénosumab Tériparatide +++ Strontium

Ostéoporose post-mén. homme, cortico COUTS ET INDICATIONS INDICATIONS COUT pour 3 ans Raloxifène Ostéoporose post-mén 960 € Zolédronate Ostéoporose post-mén. homme, cortico 1230 € (IV) Risédronate homme, cortico 1110 € Alendronate homme 780 € Ibandronate VO:840€ IV:1110 € Dénosumab SC: 1800 €? PTH 7800 € (1,5 ans) Strontium 1740 €

PLACE TEMPORELLE DES TRAITEMENTS OSTEOPOROSE PREVENTION… …FRAGILITE… ...FRACTURES BISPHOSPHONATES STRONTIUM RALOXIFENE DENOSUMAB OESTROGENES TERIPARATIDE 50 60 70 80 ans