Légionellose sous traitement anti-TNF-alpha Dr Douadi Youcef Service de Pneumologie Maladies Infectieuses et Tropicales

Légionelloses : épidémiologie En 2003 : 1044 cas déclarés 5 % PAC Incidence :2/100 000 habitants Létalité 14 % 15 à 30 % USI 15 % des PAC nécessitant une hospitalisation. Incidence 5.6/100 000 chez les sujets de plus de 70 ans. 15 à 30 % des PAC nécessitant une prise en charge en réanimation au 2ème rang après le pneumocoque. 15 à 25 % des pneumopathies nosocomiales. L’ espèce (42 espèces) L. pneumophila est responsable de 97 %(source CNR) des cas et 80 % sont liés au sérogroupe 1 Rev Mal Respir 2004 ;21; Rev respir crit care med 1997;156

Legionelle Bacille gram négatif Développement intra cellulaire facultatif Bactérie hydrotellurique Réservoirs artificiels Systèmes d’ eau potable Systèmes de climatisation Matériel médical respiratoire( aérosols ,nébulisateurs..) Autres : thermes .. Pas de contamination interhumaine Ubiquitaire, non commensale. Hydrotellurique: bactérie présente dans les réservoirs naturels d’eau douce (lacs, rivières, eaux stagnantes); terres humides et composts. Eau potable: température idéale 8 – 60°, eau stagnante, pommeau de douche, robinets, cumulus. Contamination par inhalation, les légionelles infestent les macrophages alvéolaires.

Légionelloses déclarées Données BEH Renforcement de la surveillance Déclaration obligatoire depuis 1987 à l’Institut de Veille Sanitaire. Sous déclarée. Circulaire en 1997 pour inciter les professionnels de santé à déclarer.

Facteurs Favorisants Données INVS sur 323 cas déclarés ( Dans 67% des cas, présence d’au moins un facteur) Cancer, hémopathie 12% Corticoïdes, immunosuppresseurs 13% Diabète 7% Tabagisme 37% Autres (alcoolisme) 24%

Manifestations cliniques Infiltrat à la radio de thorax Toux non productive Bradycardie relative Myalgies Confusion diarrhées Cytolyse hépatique, hyponatrémie, hypophosphatémie Insuffisance rénale Fièvre de Pontiac: Forme fébrile de la maladie sans pneumonie due à Legionella Pneumophila. Incubation variable de 2 à 10 jours. Sur la radiographie: le plus souvent atteinte alvéolaire(prédominante aux lobes inférieurs). L ‘atteinte interstitielle, décrite lors de l ‘épidémie de Philadelphie, ne semble pas si fréquente. Épanchement pleural retrouvé dans 10 à 28 % des cas. La progression rapide d’un lobe à l’autre et la bilatéralisation seraient plus spécifiques. Edelstein PH, CID 1993

Méthodes diagnostiques Antigénurie : Se 56%(80 % si on considère L pneumophila), sp. 90 %, VPP 86 %, VPN 95 %. positive 2 à 3 jours après les signes cliniques le reste: en moyenne 2 mois pour le sérogroupe 1 Culture : Se 60%, Sp. 100 %, méthode de référence. 3 à 5 jours le LBA peut être négativé par une antibiothérapie efficace identification utile en cas d ‘épidémie Sérologie: Se 80%, Sp. 97-99 %. diagnostic tardif multi/4 ou>1/256 IFD :Se 25%, Sp. 65 %, faux positifs

Répartition des cas par méthodes diagnostiques

Traitement: Recommandations Classiquement… Érythromycine, Mais Mauvaise tolérance, Interactions médicamenteuses Échec en particulier en cas de traitement court chez immunodéprimé Efficacité actuellement limitée sur le pneumocoque Recommandations DGS 2004: l’érythromycine n’est plus l’antibiotique de choix la télithromycine ne fait pas mieux que l’érythromycine ; l’azithromycine s’avère particulièrement active dans cette indication mais n’a pas l’AMM en France ; les quinolones sont supérieures à l’érythromycine et aux macrolides en général (sauf l’azithromycine). L ’association Quinolone- rifampicine est utilisée dans les formes sévères Durée : 21 jours jusque 30 jours dans les formes sévères

TNF Toxine de Coley Cytokine produite par de très nombreux types cellulaires 2 types de récepteurs TNFR1(p55)/TNFR2(p75) favorise la capacité de phagocytose des macrophages et intervient dans l'apoptose L’ histoire du tnf alpha débute avec Coley, chirurgien de l ‘hôpital mémorial à New York.Il observe que certains sarcomes régressent spontanément sous l ‘influence d ‘une infection bactérienne concomitante.Il administre alors des bactéries atténuées à un patient atteint d ‘un sarcome inopérable; au bout de 4mois, il note une régression de la tumeur; cette vaccination anti- cancéreuse est appelé toxine de Coley. In vitro, les études n ‘ont pas démontré d’ effet anti- tumoral des bactéries, ni des toxines bactériennes; ceci suggérant que la toxine de Coley avait un rôle de stimulation des défenses de l ‘ hôte. Ce n ‘est que dans les années 1970 que cette molécule a été identifiée comme appartenant à la famille des cytokines. Produite notamment par monocytes et macrophages. Les gènes du tnf sont localisés sur le chromosome 6 à l’intérieur des gènes du CMH. Une activité biologique majeure qui est, comme son nom l ‘indique, de provoquer la lyse par nécrose ou apoptose de cellules tumorales. En dehors de cette activité nécrosante, elle partage avec l ‘IL1 et l’ IL6 une action pro-inflammatoire. Le tnf est un activateur des cellules macrophagiques et un cofacteur de l ‘activation des lymphocytes T ET B. Son récepteur est une protéine transmenbranaire, il en existe 2 types; le type 1 exprimé de manière constitutive et qui possède dans sa partie intracellulaire un domaine spécialisé dit : " death domaine " pour domaine de mort cellulaire et le type 2: inductible,ils ont des actions sensiblement superposables; mais passent par des voies de signalisation différentes.Ces récepteurs existent sous forme soluble et agissent probablement comme inhibiteurs naturels du tnf alpha. Bach immunologie Flammarion 1999

Tumor necrosis factor alpha antagonist (anti-TNF ) Étarnercept : récepteur soluble Infliximab : anticorps monoclonal Adalimumab : anticorps monoclonal Entre 24 000 et 30 000 patients (AFFSAPS) L ‘Etarnercept est une protéine de fusion formée de deux dimères, correspondant chacun à la portion extracellulaire de récepteur p75 du TNF (TNFR2 ) reliés par un fragment Fc d ‘une IgG1 humaine.Le mécanisme d’action est une inhibition compétitive, il a aussi la capacité de se lier au TNF transmenbranaire et consécutivement d ‘induire une signalisation intracellulaire inverse ( des travaux ont montré leur capacité d ‘induire l ‘apoptose de macrophages au sein du pannus rhumatoide ) . L ‘infliximab et l ‘adalimumab sont des anticorps monoclonaux spécifiques du TNF .La différence est que l’adalimumab est un anticorps totalement humanisé. Ils ont la capacité de fixer le TNF  soluble et transmenbranaire.Leur fixation sur les cellules exprimant le TNF  récepteur a pour conséquence soit l ‘induction d ‘ une signalisation inverse conduisant à l ‘apoptose, soit une lyse cellulaire par cytotoxité dépendante du complément ou des anticorps . Ces anticorps tirent leur nom d’ une nomenclature imposée par la FDA( food and drug administration ); la dernière partie de la DCI permet de deviner qu’ il s’agit d ‘anticorps ( mab:monoclonal anti body). Il n ‘existe pas de large étude comparative des trois molécules.

Tumor necrosis factor alpha antagonist (anti-TNF ) indications Rhumatologie :PR , SA ,arthrite chronique juvénile Dermatologie : rhumatisme psoriasique Gastro-entérologie : maladie de Crohn Médecine interne : maladies inflammatoires

Tuberculose (TNFR1 et formation du granulome ) Tumor necrosis factor alpha antagonist (anti-TNF ): effets indésirables Tuberculose (TNFR1 et formation du granulome ) En 2003 : 350 cas confirmés de TB active sur une estimation de 430,000 patients traités dans le monde Incidence estimée de la TB pour les PR sous anti-TNF => 24.4 / 100.000 pour les PR aux US => 6.2 / 100.000 => RR : 4 Fréquence des formes extrapulmonaires +++, Gravité +++ au moins 4/70 décès dus à la tuberculose, Réactivation de lésions préexistantes +++ (délai survenue 12 sem) Infections opportunistes : Histoplasmose; aspergillose; coccidioïdomycoses; Pneumocystoses; CMV Infections bactériennes sévères : Listérioses Légionelloses Germes pyogènes Des affections démyélinisantes sont décrites au cours du traitement par anti-tnf , une aggravation des symptômes est apparue chez des patients souffrant d ‘une Sclérose en Plaque. Tuberculose: en février 2003, 350 cas confirmés de tuberculoses sur une estimation de 430 000 patients traités: formes graves; extra pulmonaires; par réactivation de lésions préexistantes; délai de survenue est de 12 semaines; risque plus faible avec l ‘étanercept. Infections sévères nécessitant souvent des prises en charge dans des services de soins intensifs. Et plus spécifiquement, ont été décrites des infections à bactéries intra-cellulaires: listérioses. Il faut tout de même signaler que ce sont des patients sous corticothérapie et parfois sous un autre traitement immunosuppresseur (azathioprine et méthotrexate). Le risque de survenue de pathologies tumorales reste à ce jour un risque hypothétique, il n ‘est pas démontré que le traitement anti-TNF favorise la survenue de lymphome, mais 26 cas ont été rapportés selon les données de la FDA ( et 2 cas aurait régressés spontanément à l arrêt de traitement). Très peu d ‘ observation de réactivation d‘ hépatite C.

Relations TNF - Légionelle Blanchard (J of leukocyte biology ,1989) leucocytes de murine en culture, infectés à Legionella.p + TNF Augmentation de l ‘activité bactéricide Skerrett (J Infect Dis; 1997 ) Ac anti-TNF injectés à des souris infectées à Legionella.p Diminution du recrutement des macrophages au niveau pulmonaire Schlüter (Microbes and infection ,2000) Souris K/O:TNFR1  listéria monocytogènes Matsiota-Bernard (Infect immun, 1993) Le TNF alpha exogène inhibe la multiplication intracellulaire de la bactérie, effet temps et concentration dépendant annulé par les anti-TNF 1 Article parut dans le ’ journal of leukocyte biology ‘en 1989 Les auteurs ont déjà reporté l ‘augmentation IFNgamma et de TNFalpha chez des souris soumises à des antigènes de legionella pneumophila ,ainsi que l’ augmentation de l ‘activité bactéricide De polynucléaires de murine, en culture en présence de ces cytokines face à cette bactérie in vitro . Dans cet article ils expliquent le rôle majeur joué par ces cytokines, produitent par les monocytes infectés par L.pneumophila, dans l ‘ activation des polynucléaires neutrophiles; ils mettent en évidence une Réponse immunitaire dose-dépendant de la charge bactérienne 2 skerrett en exposant des rats,dans une étude contrôlé , à des aérosols d’ anticorps neutralisant le TNF alpha intra pulmonaire a montré une limitation du recrutement des monocytes, des polynucléaires neutrophiles et un défaut de phagocytose au niveau des poumons ;ce qui a fait qu ‘un nombre croissant de macrophage alvéolaire se trouvait infecté 3De nombreux travaux et l’ utilisation de souris K/O (Knock-out ) pour le récepteur de type 1 ont montré l ‘importance de ce récepteur dans les infections bactériennes ;un rôle mineur est attribué au récepteur de type 2 Notamment en infectant ces souris par le listériose monocytogéne ; bacille intra cellulaire ;ils ont montrés que le signal issue du récepteur de type 1 était nécessaire dans les défenses anti bactérienne et que en son absence cela entraîne une défaillance du système immunitaire innée conduisant à une mort précoces des souris infectées Le tnf récepteur joue un rôle important dans l ‘ activation des macrophages ,en son absence la phagocytose et la destruction des bactéries sont mises en échec ,il en résulte l ‘absence de contrôle de la croissance bactérienne et donc une mort précoce par défaillance du systéme immunitaire .

Enregistrement prospectif Etude cas-témoins Groupe R.A.T.I.O (Recherche sur les Anti-TNF et Infections Opportunistes) Créé en France en 2001 Multidisciplinaire Enregistrement prospectif Etude cas-témoins A ce jour 11 légionelloses déclarées Fin de l ’étude 2006 Le groupe RATIO collecte tous les cas d ‘infections bactériennes sévères ,opportunistes et de lymphomes depuis février 2004 et pour une durée de trois ans ; tout en prenant en compte la durée de traitement ,la prise d’ un autre immunosuppresseur ,une neutropénie , un traitement prophylactique Étude cas témoins qui permettra de déterminer les facteurs de risques

Legionelloses et anti TNF en france Incidence en France par an population générale = 2 /100 000 patients sous antiTNFα = 33 à 42 / 100 000 RR X 16,5 à 21 Délai de survenue après début de l’antiTNFα : 38,5 (3 à 73 semaines) Age moyen = 51 ans (40 à 69) R.A.T.I.O : Dix cas ( F. Tubach et coll). Dans 8 cas, Présence de corticoïdes Dans 6 cas du méthotrexate.

Conclusion Relation significative Education des patients et des médecins prise en charge «  agressive »  prélèvements microbiologiques multiples  traitement présomptifs Intérêt du groupe RATIO Taux de lymphocytes CD4 ?