Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS Résistances acquises aux Anti-Vitamines K Rôle des apports alimentaires en Vitamine K Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS

Patients mal équilibrés sous AVK 20 à 25 % des patients sous AVK sont mal équilibrés : compliance, observance insuffisantes : coopération et adhésion insuffisantes au traitement interactions médicamenteuses pathologie intercurrente : fièvre, diarrhée, vomissements ... modification, fluctuations ou inconstance des apports en Vit K Kumar S Thromb Haemost 1989;62:729-732 Marongiu F Lancet 1992;340:545-546 Booth SL Thromb Haemost 1997;77:504-509 Fédération italienne des cliniques d’anticoagulant 1998 Schved JF Sang Thromb Vaiss 2000;12:26-39

Résistance aux AVK (1) Définition Patients nécessitant de fortes doses d’AVK > doses usuelles pour maintenir INR en zone thérapeutique Etiologies - compliance, observance insuffisantes - TP-INR non valide (prélèvement) ou non applicable (ACC) - interactions médicamenteuses : induction enzymatique anticonvulsivants, barbituriques, carbamazépine - apports alimentaires importants en Vit K - hypothyroïdie, hyperlipidémie, hypercholestérolémie - œdème, syndrome néphrotique - malabsorption de l’AVK - résistance génétique aux AVK Hulse ML Pharmacotherapy 1996;16:1009-1017 Fédération italienne des cliniques d’anticoagulant 1998 Coumadin® DuPont Pharma 1999. www.coumadin.com Schved JF Sang Thromb Vaiss 2000;12:26-39

Résistance aux AVK (2) Interactions médicamenteuses cliniquement significatives : médicaments disponibles en France vitamine K*# sucralfate*# cholestyramine*# alcoolisme chronique : consommation alcool 250g/j, durée > 3 mois *# anticonvulsivants : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine*# antibiotiques : griséofulvine, rifampicine*# aminoglutéthimide# chlordiazepoxide# *Fédération italienne des cliniques d’anticoagulant 1998 #Hirsh J Chest 2001;119:8S-21S #Wells PS Ann Intern Med 1994;121:676-683

Concordance de posologie AVK au sein des couples Suivi 10/93 à 05/94 sous phenprocoumon Couples [(n=33)(n=33)] versus Contrôles [(n=33) (n=33)] appariés âge, sexe, INR cible Posologie de phenprocoumon corrélation entre époux r = 0,57 p = 0,0008 non retrouvée chez contrôles Effet des apports en Vit K1 ? van Haeften TW BMJ 1997;314:1386

Variation saisonnière de l’effet anticoagulant des AVK 382 patients sous acénocoumarol depuis au moins 5 ans suivi 5 ans (1987 – 1991) : 25 864 INR soit 421 INR/mois Parme INR moyen/saison dose moyenne/saison Acénocoumarol Automne 3,1 [3 – 3,2] 2,3 mg/j Hiver 3,1 [3 – 3,2] 2,3 mg/j Printemps 2,9 [2,85 – 3] 2,3 mg/j Été 2,9 [2,85 – 3] 2,4 mg/j p = 0,018 NS Manotti C Thromb Haemost 1994;71:802-803

Apports en Vit K1  effet anticoagulant AVK 1000 µg de Vit K1 / jour sous forme de : épinards 300 g broccolis 400 g choux de Bruxelles 400 g laitue 750 g Interférence avec Warfarine  1000 µg de Vit K1/ jour pendant 7 jours 2 jours 1 jour Patients avec TP 9/13 3/7 2/5 infra-thérapeutiques 69% 43% 40% IC 95% [39 – 91] [5 – 85] [10 – 86] Pedersen FM J Intern Med 1991;229:517-520

Neutralisation AVK  Vit K1 IV faible dose Patients (n=31) sous warfarine avec INR > 5 sans hémorragie ni insuffisance hépato-cellulaire Arrêt warfarine jusqu'au retour à INR dans intervalle thérapeutique (minimum 24 h) Administration IV de Vit K1 : 500 à 1000 µg Dose VitK1 IV INR obtenu à 24 h INR [2 – 3] INR < 2 1 000 µg 8/10 80 % 5/10 50 % 500 µg 13/21 62 % 0/21 0 % Shetty HG Thromb Haemost 1992;67:13-15

Neutralisation AVK  Vit K1 per os faible dose Patients (n=62) sous warfarine avec 4,4 < INR < 10 sans hémorragie, ni haut risque hémorragique Arrêt warfarine jusqu'au retour à INR dans intervalle thérapeutique Administration per os de Vit K1 : 1000 µg INR moyen [IC 95%] Intervalle Initial 5,8 [5,5 - 6,1] [4,5 - 9,5] Après Vit K 16h J1 2,9 [2,5 - 3,2] [1,3 - 8,9] reprise warfarine : 37/63 59% à J1 2ème jour 2,2 [1,9 - 2,5] 3ème jour 2,1 [1,8 - 2,4] Crowther MA Thromb Haemost 1998;79:1116-1118

AVK  Suppléments vitaminiques contenant Vit K1 Volontaires sains (6  ; 6 ) sous Acénocoumarol INR [2 - 2,5] Diète stabilisée évitant aliments très riches en Vit K Apport per os Vit K1 pharmacologique (période 1 semaine) Vit K1 100 µg/j 200 µg/j 300 µg/j 500 µg/j  INR moyen -11,5 % -23 % -26 % -31,5 % (4 INR/semaine) Risque d ’interaction significative avec AVK si dose Vit K1 > 150 µg/j Schurgers ISTH 2001

Apports en Vit K1 et sensibilité aux AVK (1) 50 patients débutant la Warfarine : entretien diététique à 2 et 8 semaines Israël Apports importants en Vit K1 [ 250 µg/j] chez 18/50 36 % épinards 50g/j, broccoli 100g/j, laitue 200g/j, chou 200g/j associés à une résistance relative à warfarine chez 16/50 32 % 16/18 Résistance relative Warfarine exprimée en Index de Sensibilité à Warfarine à 8 semaines Ttt ISW = dernière valeur INR / dose finale Warfarine (mg/j/m2) Spécificité faible ISW pour apports Vit K1 : autres causes de résistance compliance, médicament, maladie intercurrente Lubestky A Thromb Haemost 1999;81:396-399

Apports en Vit K1 et sensibilité aux AVK (2) Apports journaliers en Vit K1 modérés < 250 µg/j importants  250 µg/j (n = 32) (n = 18) Apports Vit K1 133  50 µg/j 505  181 µg/j Posologie d'entretien Warfarine 4,4  1,3 mg/j p = 0,033 5,8  1,8 mg/j ISW*  1,1 15/32 47 % p = 0,008 16/18 89 % Détection des apports importants en Vit K1 ( 250 µg/j) par ISW*  1,1 spécificité 53 % sensibilité 89 % *Index de Sensibilité à Warfarine à 8 semaines Ttt ISW = dernière valeur INR / dose finale Warfarine (mg/j/m2) Spécificité faible ISW pour apports Vit K1 : autres causes de résistance compliance, médicament, maladie intercurrente Lubestky A Thromb Haemost 1999;81:396-399

Apports en Vit K1 et sensibilité aux AVK (3) Résistance relative Warfarine : ISW  1,1 Index de Sensibilité à Warfarine (8 semaines Ttt) ISW > 1,1 ISW  1,1 INR au 5ème jour de warfarine médiane 3 p < 0,001 1,9 Dose de warfarine Dose cumulée initiale 25,4  6,4 mg p = 0,009 32  9,2 mg pour INR  2 Posologie d'entretien 3,5  1,0 mg/j p < 0,001 5,7  1,7 mg/j Lubestky A Thromb Haemost 1999;81:396-399

Régime stabilisé, carencé en Vit K1 et patients mal équilibrés sous AVK 20 patients sous acénocoumarol depuis au moins 1 an Equilibre insuffisant si nécessité de > 20 INR / an absence d'autre cause déséquilibre que le régime en Vit K1 % INR dans l'intervalle thérapeutique Avant régime (2 mois) Sous régime stabilisé Vit K1 pendant 2 mois: 20 – 40 µg/j Contrôle Régime Groupe 1 (n = 10) 38/71 60/71 53 % [42 – 64] 84 % [69 – 98] p = 0,0002  : 31 % [17 – 45] Groupe 2 (n = 10) 38/61 35/61 62 % [48 – 73] 57 % [45 – 70] NS Marongiu F Lancet 1992;340:545-546 Sorano GG Haemostasis 1993;23:77-82

Apports en Vit K1 et fracture de hanche (1) Étude prospective de cohorte : Framingham Heart Study 335 ; 553  âge moyen : 75 ans [68 - 94] suivi 7 ans 1988 -1995 fractures ostéoporotiques de hanche :  2,3 % ;  6,4 % Apports en Vit K1 et risque relatif de fracture de hanche 4ème quartile versus 1er quartile médiane : 254 µg/j médiane : 56 µg/j 7 / 227 3,1 % p < 0,04 16 / 223 7,2 % RR ajusté* = 0,35 -65 % IC 95% [0,13 – 0,94] *ajustement : âge, sexe, BMI, activité physique, tabac, alcool apports énergie, Ca++, Vit D, caféine Mais aucune association entre ostéodensitométrie et apports en vit K1 Booth SL Am J Clin Nutr 2000;71:1201-1208

Apports en Vit K1 et fracture de hanche (2) Etude prospective de cohorte : Nurses' Health Study Cohort 72 327 , âge : 38 - 63 ans, suivi 10 ans 270 fractures de hanche lors d'un traumatisme modéré Apports en Vit K1 et risque relatif de fracture de hanche 2-5ème quintile (  109 µg/j) versus 1er quintile ( < 109 µg/j) RR ajusté* = 0,70 [0,53 – 0,93] -30 % *ajustement : âge ; apports en calcium, Vit D, protéines, alcool, caféine ; BMI ; ménopause et THS ; tabac ; activité physique. 5ème quintile : > 242 µg/j Effet seuil : 109 µg/j d'apports en Vit K1 Apports en laitue et risque relatif de fracture de hanche [ > 227g/jour] versus [ < 227g/semaine] RR = 0,55 [0,40 – 0,78] -45 % Feskanich D Am J Clin Nutr 1999;69:74-79

Aliments riches en Vit K : Erreurs jusqu’en 1994 Ensminger AH Foods & Nutrition Encyclopedia 2nd Edition 1994 Curative chick bioassay dose minimum maintenant normale la coagulation de poussins au bout d’un mois Thé vert Café Porc Beurre Œuf Blé, avoine versus dosage en HPLC : Gold Standart

Aliments riches en Vit K : Erreurs jusqu’en 2001 Fédération italienne des Cliniques d’anticoagulant 1998 beurre, œufs, thon Diététique et nutrition 5ème édition Apfelbaum M 1999 poisson, foie Dictionnaire Vidal 2001 : anticoagulants oraux carottes, abats, céréales GEHT 2000 foie Carnet de traitement anticoagulant : Fédération Française Cardiologie foie, thé vert Fiche de transparence AFSSAPS AVK Presse Med 2001;30:325-332 abats, carottes, foie, tomates

Tables d’aliments riches en Vit K : évaluation par HPLC USA UK Autriche Finlande Hollande RFA Ferland G, Sadowski JA. J Agric Food Chem 1992;40:1869-1873. Ferland G, Sadowski JA. J Agric Food Chem 1992;40:1874-1877. Booth SL, Sadowski JA. J Agric Food Chem 1995;43:1574-1579. Shearer MJ. J Nutr 1996;126(4 Suppl):1181S-1186S. Bolton-Smith C, Shearer MJ. Br J Nutr 2000;83:389-399. Jakob E, Elmadfa I. Food Chemistry 1996;56:87-91. Koivu TJ, Piironen VI. J Agric Food Chem 1997;45:4644-4649. Piironen V, Koivu T. Food Chemistry 1997;59:473-480. Vermeer C. Hematol Oncol Clin North Am 2000;14:339-353. Schurgers LJ, Vermeer C Haemostasis 2000;30:298-307 Scherz H, Senser F éditeurs. La composition des aliments, tableaux des valeurs nutritives, 5ème édition, fondé par Souci SW, Fachmann W, Kraut H. Medpharm, Stuttgart, 1994, 1091p. France ?

Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone  Plantes (1) Légumes : apports en µg/100g Bette ou blette : 830 µg/100g [665 – 1215] Broccoli : 180 µg/100g [110 – 270] Chicorée frisée : 230 µg/100g Choux de Bruxelles : 280 µg/100g [150 – 470] Choux : 60 µg/100g [22 – 530] Chou rouge : 30 µg/100g [8 – 50] Chou blanc : 70 µg/100g [50 – 165] Chou (sans précision) : 170 µg/100g [50 – 1100] Choucroute : 25 µg/100g [13 – 80] Choux frisé : 770 µg/100g [535 – 1460] Collard (proche du choux frisé mais sans feuilles frisées) : 410 µg/100g [370 – 440] Cresson : 280 µg/100g [170 – 350] Epinards : 380 µg/100g [240 – 1150] Fenouil (feuilles) : 240 µg/100g* Laitue : 150 µg/100g [80 – 1300] Laitue croquante : 35 µg/100g [30 – 40] Pourpier : 380 µg/100g

Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone  Plantes (2) Légumes : apports en µg/100g Artichaut : 14 µg/100g Asperge : 60 µg/100g [24 – 340] Avocat : 20 µg/100g [9 – 40] Carotte : 10 µg/100g [5 – 20] Chou-fleur : 20 µg/100g [5 – 300] Celeri : 19 µg/100g [14 – 29] Céléri rave : 41 µg/100g [12 – 100]* Concombre : 19 µg/100g [7 – 26] Haricot vert : 36 µg/100g [12 – 50] Okra, gombo (bonnet grec) : 40 µg/100g Poireau : 14 µg/100g [11 – 44] Pois : 30 µg/100g [20 – 40] Potiron, citrouille : 16 µg/100g Tomate : 6 µg/100g [3 – 19]

Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone  Plantes (3) Apports en µg/100g Herbes aromatiques Amarante : 1140 µg/100g (colorant alimentaire rouge) Aneth : 280 µg/100g Ciboulette ou ciboule : 270 µg/100g [190 – 570] Coriandre : 910 µg/100g [310 – 1510] Menthe : 230 – 860 µg/100g Persil : 550 µg/100g [360 – 900] Légumes secs Fèves : 19 µg/100g Haricot de Soissons : 8 – 19 µg/100g Lentilles : 22 µg/100g Pois chiches : 21 µg/100g Soja : 40 µg/100g [35 – 50] Fruits Kiwi : 27 µg/100g [25 – 35] Cassis : 30 µg/100g Groseille (rouge) : 11 µg/100g Frambroise : 10 µg/100g Prune : 12 µg/100g [8 – 15] Rhubarbe : 11 µg/100g* Noix Pistache : 70 µg/100g [50 – 70] Cajou : 26 µg/100g* Pécan : 10 - 13 µg/100g Noix mélangées sans cacahuètes : 13 µg/100g

Variation du contenu en Vit K1  Plantes Stade de maturation, degré de pigmentation verte (contenu chlorophylle) Saison (été > hiver) Feuilles externes Vit K1 > feuilles internes Peau, pelure, épluchure Vit K1 > chair, racine, bulbe-oignon, tubercule, jus de fruits Stabilité vit K lors cuisson (ébullition,vapeur, micro-ondes), irradiation-, séchage, congélation Graines et farines de céréales : pauvres en Vit K1 (Ferland 92)(Booth 93)(Shearer 96)(Koivu 97) (Booth 99)(Bolton-Smith 00)

Chloroplaste : siège de Vitamine K1

Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone  Plantes (4) Huiles végétales et produits dérivés : apports en µg/100g Huiles Pépins de raisin : 280 µg/100g* Soja : 150 µg/100g [130 – 200] Colza : 140 µg/100g [110 – 170] Graine de potiron, citrouille : 112 µg/100g Coton : 60 µg/100g Olive : 50µg/100g [30 – 80] Germe de blé : 24 µg/100g* Noix : 15 µg/100g [10 – 15] Carthame : 11 µg/100g [6 – 28] Margarines : 50 µg/100g [13 – 110] Mayonnaise : 62 µg/100g [42 – 81] Vinaigrette : 51 µg/100g

Vitamine K1 : huiles

Variation du contenu en Vit K1  Plantes Huiles végétales et produits dérivés margarine, mayonnaise, assaisonnement (vinaigrette) gâteaux, pâtisseries Flacon en verre transparent et exposition lumière perte de Vit K1 Durée d’exposition 2j 10 j lumière du jour 90 % 90 % lumière fluorescente 50 % 90 % (Ferland 92)

Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone  Plantes (5) Préparation avec huiles végétales : Apports en µg/100g Plats préparés Salade assaisonnée : 100 µg/100g Salade de choux cru : 60 µg/100g [45 – 100] Bœuf chow mein : 30 µg/100g Nouilles au thon : 20 µg/100g Thon à l'huile : 6 – 24 µg/100g Samosa viande : 17 µg/100g Taco/toscada : 16 µg/100g Friand viande : 12,5 µg/100g Chips de pomme de terre : 9 – 15 µg/100g Œufs brouillés : 12 µg/100g Pain de viande : 12 µg/100g Desserts Muffin aux myrtilles : 25 µg/100g Pop-corn éclatés dans l'huile : 20 µg/100g Cake : 13 - 18 µg/100g Biscuit gingembre : 15 µg/100g Brownies : 14 µg/100 g Crackers : biscuit salé au beurre : 13 µg/100g Gâteau roulé : 11 µg/100 g Tarte aux pommes : 11 µg/100 g Tarte au potiron : 10 µg/100 g Cookies : 10 µg/100 g Beignet : 10 µg/100 g

Aliments riches en Vit K2 : ménaquinones  Bactéries Apports en µg/100g Vit K1 Vit K2 MK-4 MK-n Foie de ruminant : vache 10 - 20 (MK-7 à 13) Cuisse d’oie 30 Pâté de foie d’oie 11 370 Fromages : fermentation bactérienne > moisissures Tous types 2,5 - 15 0,5 - 10 50 [20 - 80] (MK-7 à 9) lait caillé 25 [20 - 80] (MK-8 à 9) durs (Hollandais) 10 75 [65 - 85] (MK-8 à 9) mous (Français) 55 [50 - 60] (MK-8 à 9) Beurre 11 15 Jaune d’œuf 31 Soja fermenté Natto 20 - 30 800 - 1100 Natto bacillus ménaquinone MK-7

Vitamine K2 : fermentation bactérienne

Biodisponibilité des Vit K1 & K2 Alimentaires Volontaires sains (6  ; 6 ) sous Acénocoumarol INR [2 - 2,5] Diète stabilisée évitant aliments très riches en Vit K Repas unique avec aliments très riches en Vit K  INR durée biodisponibilité* Epinards 400g (1500 µg Vit K1) -14 % 24 h 10 % Broccolis 400g (625 µg Vit K1) -14 % 24 h 35 % Natto 100g (1000 µg MK-7) -24 % 4 j *versus apport pharmacologique per os en Vit K1 (période 1 semaine) Repas unique riche Vit K1 : faible risque déstabilisation AVK Repas unique riche Vit K2 (MK-7): risque réel de déstabilisation AVK Fromages ? Schurgers ISTH 2001

Apports en Vit K en cas de traitement par AVK Sensibilité relative AVK si Apports Vit K1 < 250 µg/j (Lubestky 99) Equilibre Ttt AVK si Régime stabilisé, carencé Vit K1 = 20 - 40 µg/j (Marongiu 92) Apports en Vit K1 et risque relatif de fracture de hanche Nurses' Health Study Cohort (Feskanich 99) Effet seuil : absence de risque si apports Vit K1  109 µg/j Choix Apports Journaliers Recommandés en Vit K = 1µg/kg/j National Research Counsil 1989 65 µg/j -80 µg/j Stabilisation des apports en Vit K plutôt que restriction (Booth 97)