TIH Pronostic Physiopathologie Diagnostic Biologique Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens

HIT : “the iatrogenic disease of the last 25 years” Levine 2005 Harrisson’s Principles of Internal Médicine : “Rare complication… usually of no clinical consequence… discontinuing heparin can promptly reverse the syndrome and may be life saving.” Dangerous myths and misconceptions Rice - never seen a case - patient recovered just by stopping heparin “We see what we know.” Osler Levine RL Chest 2005;127:1488-1490 Rice L Arch Intern Med 2004;164:1961-1964

HIT : “the iatrogenic disease of the last 25 years” Levine 2005 USA : TIH Administration d’Héparines > 12 106 patients/an TIH : 1 à 5% jusqu’à 600 000 cas/an TIH avec thrombose : 50% jusqu’à 300 000 cas/an TIH mortelle : 20 à 30% jusqu’à 90 000 cas/an Tuberculose : 15 000 cas en 2003 K sein invasif : 216 000 nouveaux cas en 2004 Mucoviscidose : 3200 bébés/an Levine RL Chest 2005;127:1488-1490 Rice L Arch Intern Med 2004;164:1961-1964

Pronostic des TIH (1) TIH avec thromboses compilation d’observations (n = 85) résolution 34 % amputation : 21 % mortalité : 29 % King DJ Ann Intern Med 1984;100:535-540

Pronostic des TIH (2) Série rétrospective TIH (n = 127) : 1980 - 1994 TIH avec thrombose : n= 65 (51 %) décès : 13 / 65 (20 %) TIH isolée : n= 62 (49 %) risque cumulé thrombose J30 : 53 % malgré arrêt héparine 20 / 36 55 % malgré substitution héparine par warfarine 10 / 21 48 % décès : 13 / 62 (21 %) dont EP fatale 3 / 62 (5 %) Warkentin TE Am J Med 1996;101:502-507

TIH isolée et TVP latente Recherche systématique TVP latente infra-clinique écho-doppler veineux ou phlébographie systématiques au moment du ic de TIH TIH isolée n=16 TVP 8 / 16 50 % TVP proximale 7 / 16 44 % Tardy B Thromb Haemost 1999;82:1199-1200

Pronostic des TIH (3) Série rétrospective TIH (n = 113) : 1991 - 1993 survenue de thromboses 43 / 113 38 % décès 31 / 113 27 % décès si thromboses 12 / 43 28 % décès sans thromboses 19 / 70 27 % arrêt précoce héparine ( 48 h) n= 40 Insuffisant ! thromboses 18 / 40 45 % décès 10 / 40 25 % arrêt tardif héparine (> 48 h) n= 73 thromboses 25 / 73 34 % décès 21 / 73 29 % traitement efficace TIH : 3 / 113 3 % Wallis Am J Med 1999;106:629-635 NS

Pronostic des TIH (4) Série rétrospective TIH (n = 243) : 1983 - 1998 TIH de survenue typique  4 j : n= 170 (70 %) nouvelle thrombose* : 120 / 170 (71 %) décès J30 : 26 / 170 (15 %) TIH de survenue rapide (2 - 18 h) : n= 73 (30 %) administration d’ héparine dans 100 j précédents nouvelle thrombose* : 50 / 73 (68 %) décès J30 : 9 / 73 (12 %) *nouvelle thrombose sous ou après héparine Warkentin TE N Engl J Med 2001;344:1286-1292

Pronostic des TIH (5) Série prospective multicentrique TIH 15 centres France (n = 59) : 1996 - 1997 HNF seule (34) ; HBPM seule (11) ; HNF-HBPM (14) curatif : 27% prophylaxie : 73% CIVD 22% hémorragies majeures 13% thromboses 47% sans thromboses 52% décès durant hospitalisation 24% en rapport avec TIH 12% thromboses extensives, défaillance cardiovasculaire Gruel Y Br J Haematol 2003;121:786-792

Pronostic des TIH (5) HNF seule (34) ; HBPM seule (11) ; HNF-HBPM (14) curatif : 27% prophylaxie : 73% HBPM seule HNF seule délai survenue 14j [7 - 48j] p=0,03 9j [1 - 26j] délai > 15j 5/11 45% p=0,01 3/34 9% durée surveillance thrombopénie sévère < 15 000/mm3 3/11 27% p=0,04 1/34 3% thromboses 3/11 28% NS 15/34 44% délai correction thrombopénie > 100 000/mm3 5j NS 3j Gruel Y Br J Haematol 2003;121:786-792

Traitement TIH par Lépirudine : méta-analyse Méta- analyse 2 essais prospectifs ouverts multicentriques versus groupe contrôle historique Lépirudine (n=113) Efficacité : critère combiné 25 22 % décès 11 10 % amputation 7 6 % nouvelle TE 12 11 % Risque d’événement par patient-jour selon phases essai Délai entre suspicion et inclusion : moyenne = 1,7 j évènements critère combiné nouvelle TE pré-Ttt 1,7 j 14 6,1 % patient-jour 6,1 % Ttt 14,0 j 1,3 % patient-jour 0,6 % post-Ttt 12,6 j 0,7 % patient-jour 0,2 % total 41 Arrêt héparine insuffisant  traitement alternatif immédiat ! Durée traitement au moins 30 j  Relais AVK nécessaire ! Greinacher A Blood 2000;96:846-851

TIH : physiopathologie (1) Antigène : complexe GAG-Platelet factor 4 - PF4 : granules  plaquettes fixation et neutralisation de l’héparine - chémokines famille C-X-C : homologies avec PF4 PF4, IL-8, NAP-2 neutrophil activating peptide-2 - GAG : degré de sulfatation, longueur  10 saccharides héparines : HNF, HBPM héparan sulfate, chondroïtine sulfate protéoglycanes surface endothelium dermatan sulfate - saccharides polysulfatés : dextran sulfate, pentosane polysulfate - Epitopes : a conformation PF4 par GAG néoépitopes, épitopes cryptiques

TIH : physiopathologie (2) Conditions normales PF4 fixé sur protéoglycannes endothélium PF4 circulant  Injection IV héparines exogènes à dose pharmacologique Formation de complexes PF4-héparines circulants mobilisation PF4 depuis endothélium par héparines PF4 sécrété par plaquettes PF4 circulant  : 15 - 30 x Formation d’anticorps : isotypes IgG, IgM, IgA Rupture de tolérance Formation néoantigènes PF4 par complexe GAG-PF4 Formation de complexes immuns IgG—PF4-héparines Visentin 99

TIH : physiopathologie (3) Fixation complexe immun sur plaquettes : FcRIIa (CD32) IgG anti PF4-héparines Activation plaquettaire sécrétion granules, microparticules procoagulantes agrégation plaquettaire Thrombopénie : consommation et élimination par SRE Résistance à l’héparine : sécrétion PF4 : neutralisation de l’héparine Fixation IgG sur endothélium : PF4-héparan sulfate Activation / lésion endothéliale expression de facteur tissulaire Génération accrue de thrombine IIa + + + CIVD, thrombo-embolies, gangrène veineuse

TIH : physiopathologie Ballard JO JAMA 1999;282:310-312.

TIH : physiopathologie

TIH : modèle expérimental (1) AC monoclonal murin anti-complexes PF4humain-héparine IgG2  fixation au PF4 humain dépendante de présence héparines et autres GAG : chondroïtine-S, dermatan-S, héparan-S, dextran-S  activation de plaquettes humaines via FcRIIa dépendante de présence héparine et PF4  fixation aux cellules endothéliales humaines dépendante de présence de PF4 exogène inhibée par l’héparine Arepally GM Blood 2000;95:1533-1540

TIH : modèle expérimental (2) Souris transgéniques : 2 lignées lignée FcRIIa humain expression FcRIIa humain sur plaquettes et macrophages à niveau équivalent aux cellules humaines lignée PF4 humain expression PF4 humain sur plaquettes Reilly MP ISTH 2001

TIH : modèle expérimental in vivo (3) Croisement des lignées : lignée double transgénique FcRIIa humain/ PF4 humain Injection IgG2 murin monoclonal anti PF4humain-héparine Injection héparine HNF sous-cutanée (J0-J4) Thrombopénie :  80 % versus taux basal  versus lignée FcRIIa humain  versus lignée PF4 humain Thromboses disséminées prédominant dans vascularisation pulmonaire immunohistochimie : AC* monoclonal anti-PF4 humain présence de PF4 dans thrombi : poumons, coronaires, cérébraux et autres organes Reilly MP ISTH 2001

AC des TIH : diagnostic biologique Tests fonctionnels ou d’activation par IgG  FcRIIa Activation plaquettaire par IgG héparine dépendante plaquettes-témoins lavées sécrétion sérotonine, ATP agrégation plaquettaire, microparticules plaquettaires Tests immunologiques ELISA (IgG, IgM, IgA) AC anti PF4-héparine Discordances 10 - 20 %  Complémentarité Faux négatifs : 5 % - Persistance : 4 - 6 semaines (< 100 j) Isotype IgG > IgM - IgA Antigène famille chemokines CXC PF4 > IL-8, NAP-2 Neutrophil-activating peptide

Rapid particle gel immunoassay “ID-heparin/PF4” DiaMed® Particules recouvertes de complexe PF4/Héparine Plasma du patient Incubation : 5mn Centrifugation : 10 mn positif positif négatif Alberio L Am J Med 2003;114:528-536

Théorème de Bayes (1702 - 1761) Maladie TIH Malade Non-malade Test positif a b a + b Test Test négatif c d c + d a + c b + d a + b + c + d Sensibilité : (a / a + c) taux vrais positifs : test + chez malades Spécificité : (d / b + d) taux vrais négatifs : test - chez non-malades Prévalence maladie : (a + c / a + b + c + d) : probabilité pré-test Valeur prédictive positive : (a / a + b) Valeur prédictive négative : (d / c + d) Erreur prédictive négative : 1 - VPN 3

Théorème de Bayes (2) Valeurs prédictives dépendent de : sensibilité 90 %, spécificité 90 % prévalence ou probabilité clinique 1 Probabilité pré-test Probabilité post-test VPP : test + EPN : test - 0,95 0,05 EPN VPP Forte 4

Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (1) AC TIH : Test très +  vraisemblance accrue diagnostic de TIH Chirurgie orthopédique : essais prospectifs Warkentin 95, 00 ELISA + n= 33 TIH 4/33 ELISA DO > 1,0 SRA > 90 % sécrétion sérotonine Chirurgie cardiaque : essai prospectif Warkentin 00 n= 100 ELISA + : 50% mais TIH n= 1 SRA + : 20% Chirurgie cardiaque et TIH Warkentin 03, 05 TIH n= 16 ELISA DO > 1,0 SRA > 80 % sécrétion sérotonine Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donné RVP = sensibilité / (1 – spécificité) Warkentin TE Chest 2005;127:35S-45S

Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (2) AC TIH : Test très +  vraisemblance accrue diagnostic de TIH Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donné RVP = sensibilité / (1 – spécificité) Chirurgie cardiaque n= 100 ELISA + : 50% mais TIH n= 1 essai prospectif Warkentin 00 SRA + : 20% SRA = 90 % sécrétion sérotonine sensibilité 70 % RVP = 0,70 / 0,035  20 spécificité 96,5 % SRA = 80 % sécrétion sérotonine sensibilité 95 % RVP = 0,95 / 0,1  10 spécificité 90 % ELISA (DO) = 1,0 sensibilité 88 % RVP = 0,88 / 0,18  5 spécificité 82 % ELISA (DO) = 1,5 RVP  10 ELISA (DO) = 2,0 sensibilité 40 % RVP = 0,4 / 0,02  20 spécificité 98 % Warkentin 2004 Warkentin TE Chest 2005;127:35S-45S

Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (2) AC TIH : Test très +  vraisemblance accrue diagnostic de TIH Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donné RVP = sensibilité / (1 – spécificité) Chirurgie orthopédique SRA = 90 % sécrétion sérotonine sensibilité 85 % RVP = 0,85 / 0,01  85 spécificité 99 % ELISA (DO) = 1,5 RVP  40 Warkentin TE 2004

Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (3) AC TIH : Test très +  vraisemblance + accrue diagnostic de TIH Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donné RVP = sensibilité / (1 – spécificité) Intégration probabilité pré-test avec résultat du test quantitatif probabilité pré-test (p) x RVP p x (RVP – 1) + 1 Chirurgie cardiaque TIH n= 1/100 essai prospectif Warkentin 00 Probabilité pré-test : 80 % si ignorance de TIH retardée : 10 % thrombopénie relative > 50 % débutant J7 nécrose hémorragique surrénales mais atypie : TIH retardée (survenant après arrêt héparine) Tests quantitatifs SRA = 89 % RVP  15 ELISA (DO) = 2,25 RVP > 20 Probabilité post-test : 99 % 70% Warkentin TE Chest 2005;127:35S-45S probabilité post-test (VPP) =

Probabilité pré-test TIH : "Four T’s" Points Thrombopénie relative > 50 % ou nadir  20 G/l 2 relative 30 – 50 % ou nadir 10 – 19 G/l 1 relative < 30 % ou nadir < 10 G/L 0 Timing survenue thrombopénie J5-J10 ou ≤ J1 si exposition ≤ 30 j 2 > J10 ou ≤ J1 si exposition 31 - 100 j 1 ou timing incertain (numération manquante) mais compatible TIH < J4 sans exposition récente 0 Thrombose ou autre manifestation clinique nouvelle thrombose documentée ; nécrose cutanée 2 ou réaction systémique aiguë après bolus IV HNF extension ou récidive de thrombose ou 1 thrombose suspectée non prouvée ; plaques érythémateuses aucune 0 oTher cause de thrombopénie aucune évidente 2 possible 1 définie 0 Probabilité pré test et score : 6 – 8 haute ; 4 – 5 intermédiaire ; 0 – 3 faible Warkentin TE Circulation 2004;110:e454-e458

Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (4) AC TIH : Test négatif  vraisemblance absence de TIH Rapport de vraisemblance - de TIH pour un test à un cutoff donné RVN = (1 – sensibilité) / spécificité Intégration probabilité pré-test avec résultat du test quantitatif probabilité pré-test (p) x RVN p x (RVN – 1) + 1 Critères cliniques suspicion TIH : 40/267 15% thrombopénie absolue < 150 G/l ou relative  33% timing survenue  J5 sous héparine ou dès J0 si pré-exposition < 60j SRA positif chez patients avec critères cliniques TIH : 1/32 3,1% TIH (critères cliniques et SRA+) : 1/259 0,4% ELISA sensibilité : 93,5 % (littérature) spécificité : 71 % (22 ELISA neg / 31 clinique + mais SRA-) RVN = 0,065 / 0,71  0,1 probabilité pré-test : 3,1 % EPN = 0,003 / 0,97  0,3 % Verma AK Pharmacotherapy 2003;23:745-753 probabilité post-test (EPN) =

Score d’imputabilité  ic : TIH immune (1) Thrombopénie relative :  rapide 30 - 50 % Autres causes de thrombopénie exclues +2 possibles -2 (sepsis, K, hémopathie, hémorragie, mal auto-immune) administration de médicaments thrombopéniants 0 Evolution thrombopénie  > 50 000/mm3 en < 48h après arrêt héparines +2 normalisation en 10 - 21 j +1 récidive si réadministration héparines +6 persistance après arrêt héparines (10 j) -2 normalisation malgré poursuite héparines -6 récidive après arrêt héparines -2 normalisation lors relais par HBPM 0 issue inconnue (perdu de vue, décès) 0

Score d’imputabilité  ic : TIH immune (2) Survenue de thrombose artérielle sans athérosclérose +4 artérielle avec lésion d’athérosclérose +3 veineuse sous héparines +2 Probabilité d’imputabilité de TIH immune Score Improbable  0 Possible 1 - 2 Probable 3 - 6 Très vraisemblable > 6 Elalamy I Rev Mal Resp 1999;16:961-974

Vraisemblance  ic : TIH immune (1) Numération plaquettaire plaquettes > 120 000/mm3 avant héparine et < 100 000/mm3 sous héparine ou  > 40 % valeur initiale Avec correction thrombopénie dans 10 j suivant arrêt héparine +2 Ou normalisation avec autre type héparine 0 normalisation avec même type héparine -1 absence de normalisation après arrêt héparine -2 Thromboses thrombose artérielle évocatrice sans facteur prédisposant +4 thrombose artérielle avec facteur prédisposant +2 thrombose veineuse sous héparine à forte dose +2 autre thrombose +1

Vraisemblance  ic : TIH immune (2) Réadministration d ’héparine : réexposition prolongée > 5 j récidive thrombopénie +6 pas de récidive -1 Autres causes de thrombopénie exclues +2 autre médicament potentiellement responsable 0 cause autre que médicamenteuse (ex : choc septique) -2 Diagnostic de TIH Score Improbable  0 Possible 1 - 2 Probable 3 - 5 Certain  6 Pouplard C Am J Clin Pathol 1999;111:700-706 Gruel Y STV 1999;11:439-447

Probabilité pré-test TIH : "Four T’s" Points Thrombopénie relative > 50 % ou nadir  20 G/l 2 relative 30 – 50 % ou nadir 10 – 19 G/l 1 relative < 30 % ou nadir < 10 G/L 0 Timing survenue thrombopénie J5-J10 ou ≤ J1 si exposition ≤ 30 j 2 > J10 ou ≤ J1 si exposition 31 - 100 j 1 ou timing incertain (numération manquante) mais compatible TIH < J4 sans exposition récente 0 Thrombose ou autre manifestation clinique nouvelle thrombose documentée ; nécrose cutanée 2 ou réaction systémique aiguë après bolus IV HNF extension ou récidive de thrombose ou 1 thrombose suspectée non prouvée ; plaques érythémateuses aucune 0 oTher cause de thrombopénie aucune évidente 2 possible 1 définie 0 Probabilité pré test et score : 6 – 8 haute ; 4 – 5 intermédiaire ; faible 0 - 3 Warkentin TE Circulation 2004;110:e454-e458