Modèles dynamiques en épidémiologie Daniel Commenges INSERM E0338 Biostatistique http://biostat.isped.u-bordeaux2.fr

« Epidémiologie » Il n’y a pas « santé » mais « demos », c’est-à-dire « population » Le lien entre « population » et « statistique » est naturel L’épidémiologie ne couvre pas tous les enjeux de l’utilisation des statistiques en santé

« Modèles » Objectifs: décrire, comprendre, prédire, agir; modèles descriptifs ou explicatifs Modèles mathématiques, avec un aspect statistique: c’est-à-dire une famille de probabilités (Pq) ; le paramètre doit être estimé à partir des observations (maximum de vraisemblance, approche Bayesienne)

« dynamiques » Le monde biologique est immergé dans (ou émergent du) monde physique Le monde physique a 10 dimensions (théorie des cordes) Nous le simplifions en général à 4 dimensions : 3 dimensions d’espace, une de temps Les modèles spatio-temporels sont extrêmement complexes, en particulier parce que l’espace géographique, social, biologique n’est pas isotrope Il est souvent intéressant de ne retenir que la dimension temporelle; en particulier parce que les liens causaux impliquent un ordre temporel

Modèles non dynamiques Beaucoup de modèles statistiques sont en dimensions zéro Exemple: modèle de régression logistique: P(Yi=1) =exp(xib)/[1+exp(xib)] Yi=1 si le sujet i présente une maladie xi est un vecteur de variables explicatives (âge, sexe, fumeur,…) Le temps est implicite: le sujet fumait avant de développer la maladie… mais il n’est pas explicite.

Types de données indexées par le temps Données quantitatives mesurées pour l’individu i au temps tij: Yij Evènement survenant pour l’individu i au temps Ti Données groupées: nombre d’événements survenant dans des périodes de temps (exemple: nombre de cas de SIDA déclarés par mois)

Données quantitatives répétées Exemple 1: résultats de tests psychométriques effectués à chaque visite, diagnostic de démence, dans une étude de cohorte de personnes âgées; Exemple 2: concentrations de lymphocytes CD4, charge virale, mesurés à des visites répétées pour des sujets VIH+

Evènements On s’intéresse pour le sujet i au temps Ti entre un événement origine et un événement d’intérêt; Les observations sont souvent censurées à droite: pour certains sujets on n’observe pas Ti mais l’événement {Ti>C}. Exemples d’événements d’intérêt: décès, survenue d’une maladie, rémission Exemples d’événements origine: naissance, mise en place d’un traitement.

Modèles pour données répétées Les modèles on évolué à partir de l’analyse de variance par l’application du modèle linéaire général (Laird and Ware, 1982): Yi=Xib+Zibi+ei Il n’y a rien de spécifiquement dynamique dans ce modèle: les temps tij peuvent intervenir dans les matrice Xi et Zi.

Modèle dynamique pour données répétées Un modèle dynamique (inspiré de l’automatique, voir Kalman) a été proposé par Jones et Ackerson (1990): Equation d’état: dSi(t)=FSi(t) dt + dhi (t) Equation d’observation: Yij=Si(tij)+eij

Modèles pour l’analyse d’événements Modèle non-dynamique: étudier la distribution de T comme n’importe quelle variable aléatoire Modèles dynamiques: modéliser la fonction de risque (Cox, 1972): ai(t)=a0(t)exp(xib)

Processus de dénombrement

Processus de dénombrement Modéliser le risque revient à modéliser la partie déterministe de l’équation différentielle: dNi(t)=Yi (t) ai(t) dt + dMi(t)

Extensions multivariées Données longitudinales multivariées: pas de problème si on fait l’hypothèse de normalité Analyse d’événements multiples: Modèles multi-états Modèles de processus de dénombrement multivariés

Le modèle « sain-malade-mort »

Modèles conjoints Modéliser conjointement des données longitudinales quantitatives et des événements Plus généralement des données de nature différentes Des variables latentes, ou des processus latents sont utilisés pou faire le lien entre les différents type de données

Modéliser conjointement un test psychométrique et la démence Nous avons des mesures répétées d’un test psychométrique (le MMS) à des temps tij Nous avons des diagnostics répétés de démence aux mêmes temps Nous considérons que les deux types d’observations sont des mesures d’un même processus (latent) représentant un fonctionnement cognitif global et vivant en temps continu.

Modèle à processus latent (J Ganyaire) Processus latent des capacités cognitives fonction: -du temps t -du niveau d’éducation, Edi -d’un effet aléatoire a1,i -d’un mouvement Brownien

Liens entre processus latent et observations Diagnostic de démence si le processus latent est inférieur à un certain seuil Le MMS prend la valeur m si le proc latent est compris entre les points de coupure cm et cm+1 On peut compliquer les équations de liens en les faisant dépendre de variables explicatives (par exemple l’éducation), et d’effets aléatoires

Evolution des marqueurs chez les VIH+ Principaux marqueurs: concentration de lymphocytes CD4 et charge virale Utilisation de modèles mixtes pour décrire l’évolution de chacun des marqueurs, ou d’un modèle bivarié pour décrire un modèle conjoint

Modèles explicatifs d’interaction VIH-système immunitaire Les modèles mixtes peuvent être utilisés pour construire des modèles descriptifs élaborés, et on peut les utiliser pour évaluer la différence entre traitements Cependant ils n’expliquent rien de nouveau et ils n’utilisent pas les connaissances biologiques acquises Utilisant ces connaissance on peut développer des modèles qui représentent l’évolution du système biologique par un système d’équation différentielles

Le scoop de 1995 En 1995 deux articles publiés dans Nature (Wei et al; Ho et al.) utilisant des modèles biomathématiques simples change la vision de l’infection par le VIH Ces articles ont un impact majeur (plus de 500 citations dans l’année) et sont suivis sont le point de départ du développement de ces modèles.

Modèle initial

Modèle initial Cellules cibles Cellules infectées Virus

Modèle sous traitement INTI IP

Modèle sous traitement Cellules cibles Cellules infectées Virus infectant Virus non infectant

Résultats ( Perelson et al.,Science 1996)

Résultats (Science 1996) Réplication continue et intensive du virus y compris pendant la phase de latence

Résultats (Science 1996) Dans la période de quasi équilibre 109 lymphocytes CD4 sont détruits et 1010 virus produits par jour Un traitement ARV efficace devrait faire chuter la charge virale significativement en quelques jours Chaque mutation à chaque position dans le génome devrait survenir plusieurs fois par jour (utilité des multi-thérapies)

Développements (J Guedj, R Thiébaut) Des modèles plus complexes sont considérés Des modèles populationnels sont développés: les paramètres ont une distribution dans la population (ce qui rend les procédures d’estimation beaucoup plus difficiles)