UIC I Génétique - Cours 5 LA VARIABILITE ET LES MALADIES GENETIQUES

I – LA VARIABILITE GENETIQUE La variabilité génétique = l’ensemble des phénomènes qui produisent les différences génétiques - Entre les individus d’une population - Entre populations différentes Les sources de variabilité : A/ les mutations B/ les recombinaisons génétiques C/ les migrations

I – LA VARIABILITE GENETIQUE A/ Les mutations Des changements dans la séquence ou dans l’ordre des nucléotides d’ADN Accidentales, permanentes, héréditaires Conséquences: Sans effet, Des variations phénotypiques normales, Maladies.

I – LA VARIABILITE GENETIQUE A/ Les mutations La classification Type de changement génétique: M. géniques M. chromosomiques (des anom. chrs de structure) M. génomiques (des anom. chrs numériques) Type de cellule affectée: M. germinales → héréditaires M. somatiques → clones an. → non-héréditaires Cause: M. spontanées → erreurs de réplication d’ADN → erreurs de recombinaison (CO inégal) → erreurs de distribution (nondisjonction) M. induites ← par les agents mutagènes Consequences phenotypiques M. germinales: M. pathogéniques M. neutres M. bénéfiques M. somatiques → clones → cancer, vieillissement

I – LA VARIABILITE GENETIQUE B/ Les recombinaisons génétiques RG = la formation de combinaisons génétiques nouvelles (recombinantes), par un réarrangement du materiel génétique de deux unités génétiques différentes RG présume: l’association + l’intéraction / échange égal de segments génétiques RG = processus naturel (normal) → la plus importante source de variabilité RG: génomiques, chromosomiques, géniques RG apparaissent pendant la transmission de materiaux génétiques en méiose et fécondation. * cele două caracteristici deosebesc RG de mutaţii

R. Génomique pendant la fécondation → le mélange des génomes des gamètes R. chromosomique - en gamétogenese - R. interchromosomique (Anaphase I) = l’assortiment indépendant des chrs. homologues → 223 x 223 combinaisons → le zygote a une structure génétique unique. - R. intrachromosomique (Prophase I) = CO égal → les différences entre les gamètes R. intragénique → CO égal entre deux gènes → gène hybride (fusion génique) * Vigoare hibridă (heterozis) ≠ consangiunitate

II – LES MUTATIONS GENIQUES A/ La substitution nucléotidique Substitution = changement d’un seul nucléotide = “mutation ponctiforme”. S = le type le plus fréquent de mutation chez homme

Dans EXONS: ADN N (1) (2) (3) TTT TTC CTT ATT ARNm AAA AAG GAA UAA Pr II – LES MUTATIONS GENIQUES A/ La substitution nucléotidique localisation intragénique : exons, introns, reg. régulatoires Dans EXONS: a) Codon sens (1) codon sens synonyme → protéine N (silencieuse m.) (2) autre codon sens AA1→ AA2 → protéine An (faux sens m.) (3) codon nonsens → protéine An courte (instable) (non-sens m.) b). Codon nonsens → codon sens → protéine An longue → autre codon nonsens → protéine N ADN N (1) (2) (3) TTT TTC CTT ATT ARNm AAA AAG GAA UAA Pr ..liz... ...liz... ..glu.. ..STOP..

II – LES MUTATIONS GENIQUES B/ Délétions et insertions petites Del /Ins - qui NE sont PAS multiple de 3 nucléotides → le décalage du cadre de lecture du gène (m. frameshift) → le changement de la séquence AA en aval de mutation Del /Ins des 3 nucléotides / multiple de 3 → ± 1-n aa

II – LES MUTATIONS GENIQUES C/ Les effets phénotypiques des mutations géniques pathogènes LA PERTE (totale/partielle) de la fonction (activité) génique - dans la majorité des maladies récessives (les malades = homozygotes) LE GAIN de fonction - l’augmentation du niveau d’expression de la protéine - ex., l’activation permanente d’un récepteur en absence de ligand Des protéines mutantes avec NOUVELLES PROPRIETES - ex., le déficit en alpha-1-antitrypsine – la variante α1 AT Pittsburg – ne se comporte pas comme une anti-élastase mais comme un inhibiteur de la coagulation L’expression anormale temporelle ou spatiale du gène - ex., la persistence héréditaire de l’Hb foetale - les oncogènes

III - LES MALADIES GENETIQUES MALADIE = une altération majeure de structure ou fonction normale de l’organisme. Etiologie: environemment (e.) ± facteurs génétiques (f.g.) (mutations); Classification étiologique: Maladies génétiques ← f.g Maladies multifactorielles ← f.g + e Maladies écologiques (nongénétiques) ← e

Maladies déterminées ou conditionées par mutations Mutations représentent une cause majeure de maladie ou prédisposition à la maladie. En maladies écologiques – les effets des agressions exogènes sont influencés par GENOTYPE, qui détermine: → un mode spécifique de réponse aux agressions (vulnérabilité / résistance) → les manifestations et la gravité de la maladie. Toutes les maladies humaines ont une composante génétique. MALADIES GENETIQUES = Maladies déterminées ou conditionées par mutations

III - LES MALADIES GENETIQUES A/ L’impact en pratique médicale MG sont nombreuses : - plus 10.000 - parfois fréquentes (1:500 – 1:10.000), autres rares MG sont diverses et peuvent affecter tous les organes et tous les âges - se retrouvent dans toutes les specialités MG sont, en ensemble, fréquentes ≥ 5-8% nn ! à Iaşi : chaque jour naît un enfant affecté; en Roumanie: 7200 nn malades/ an;

III - LES MALADIES GENETIQUES A/ L’impact en pratique médicale MG sont des maladies chroniques → produisent fréquement un handicape physique, mental, sensoriel, moteur → frais importants MG sont une cause majeure de morbidité et mortalité (infantile) 30-50% des hospitalisations pédiatre; 10% des hospitalisations chez adultes; 10-30% des troubles de la reproduction; ~50% de la mortalité infantile (en pays developpés). Conclusion: les maladies génétiques représentent un problème majeur de la santé publique

III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 1) maladies chromosomiques 2) maladies monogéniques (mendéléenes ou moléculaires) 3) maladies mitochondriales 4) maladies multifactorielles 5) maladies par mutations somatiques

visible au microscope (inclusiv par FISH), ≥ 4 Mb III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 1) Maladies Chromosomiques (M.chrs) M. chrs. - produitent par des anomalies de nombre ou structure des chromosomes: visible au microscope (inclusiv par FISH), ≥ 4 Mb Ex. sdr. Down (trisomie 21); sdr. Turner (monosomie X); sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11) La fréquence des anomalies chromosomiques: gamètes (hommes/femmes normales): → 10 % (spermatozoïde) / 25 % (ovules) embryons → 25 % avortements spontanés → 50 – 60 % Nouveaux-nés morts → 10% Nouveaux-nés vivants → 0,7 – 1 % (>1:140)

48 % = anomalies chrs. non-équilibrées (~1:300 nn) III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 1) Maladies Chromosomiques Conséquences phénotypiques 48 % = anomalies chrs. non-équilibrées (~1:300 nn) → trisomies / monosomies complètes ou partielles → “anomalies de dosage génique” (± segm.crz./gène N!) → phénotype anormal: ACM ± RM (~600 entités) 52 % = anomalies chrs. equilibrées (t; ins; inv;) → phénotype normal; → troubles de la reproduction: sterilité, des avortements spontanés,nn morts, nn vivants plurimalformés. Anomalies chromosomiques produisent des malformations congénitales multiples, retard mental, troubles pubertaires ou de la reproduction (sterilité, avortements spontanés, n.n. morts).

- ex., DA (An): l’hypercholestérolémie familiale, ADPKD; III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 2) Maladies Monogéniques (M.MG) M. MG - produites par mutation d’un allèle (A/n) ou les deux allèles (a/a) d’un gène nucléaire avec effet majeur → protéine anormale. M. MG – ont une transmission héréditaire: DA, RA, LX → maladies mendeléenes. - ex., DA (An): l’hypercholestérolémie familiale, ADPKD; - ex., RA (aa): la fibrose cystique (mucoviscidose); la drépanocitose; - ex., LX (XaY): l’hémophylie. Indexées dans catalogue « Mendelian Inheritance of Man » (online = OMIM) www.ncbi.nlm.nih.gov/omim National Center for Biotechnology Information ; National Library of Medecine ; National Institut of Health

→ MALADIES MOLECULAIRES Nombreuses (~ 10.000) et diverses III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 2) Maladies Monogéniques (M.MG) Dans ~ 40% M. MG. – le gene a été localisé ± clone et est connu le défaut primaire = la protéine anormale → MALADIES MOLECULAIRES Nombreuses (~ 10.000) et diverses Fréquence globale: 2% Quelques unes sont fréquentes: FH (2‰), ADPKD (1‰) sdr. cancer de sein héréditaire (0,5‰), HNPCC (0,5‰), mucoviscidose (0,2‰) Source %o AD AR LX Nr. entităţi Carter, 1977 10 7 2,5 0,5 2500 Baird, 1988 20,0 10,9 4,2 OMIM, 1998 8544 527 9158 Connor, Ferguson-Smith, 1998 24,0

M. Leber – neuropathie optique héréditaire III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 3) Maladies Mitochondriales (M.Mit) Produites par mutations germinales dans le génome mitochondrial Affectent la production de l’énergie, dans les muscles et nerfs. 60 maladies neuro-musculaires Transmission maternelle : mère M→ tous enfants M père M→ tous enfants S M. Leber – neuropathie optique héréditaire

Les mutations acquises du génome mitochondrial → fréquentes III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 3) Maladies Mitochondriales (M.Mit) Les mutations acquises du génome mitochondrial → fréquentes Explication: le taux des mutations dans ADNmit > 10-20 fois grand que ADN nucléaire: dans mitochondries se produisent de grandes quantités de radicaux libres d’oxygène → mutations fréquentes ADN mit n’a pas d’histones ni de mécanismes de réparation Les mutations acquises du génome mitochondrial sont impliquées dans: viellissement Maladies dégénératives : m. Parkinson, m. Alzheimer, le diabète sucré type II cancer

III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 4) Maladies Multifactorielles (M.MF) M. MF (complexes) produites par l’intéraction complexe, en proportions différentes, entre les facteurs génétiques (→prédisposition génétique) et environement PG + E = MALADIE PREDISPOSITION GENETIQUE : déterminée polygénique ou oligogénique (1-2 gènes majeurs + gènes modificateurs) a une distribution populationnelle continue - le cloche Gauss. Quand le nombre de gènes de risque dépasse un seuil → maladie (le model de distribution continue avec seuil) Model de distribution continue avec SEUIL (PRAG)

M. MF – ont une distribution familiale, III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 4) Maladies Multifactorielles (M.MF) M. MF – ont une distribution familiale, mais NE se transmettent pas mendeléen M. MF – sont fréquentes (3-5%): Chez enfant – anomalies congénitales isolées, maladies psychiques Chez adulte – “maladies communes”: Maladie coronarienne, hypertension artèrielle, diabète sucré, Ulcère gastrique ou duodénale schizophrénie cancer

LA PROPHYLAXIE des MALADIES MULTIFACTORIELLES PG + E = M.MF III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 4) Maladies Multifactorielles (M.MF) LA PROPHYLAXIE des MALADIES MULTIFACTORIELLES PG + E = M.MF L’identification des gènes de prédisposition Dépistage des individus avec PG Evitement des agents nocifs de l’environement

Sont produites postnatal par mutations somatiques : III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 5) Maladies par mutations somatiques (M.MS) Sont produites postnatal par mutations somatiques : multiples, dans gènes différents succesives effet cumulatif Les mutations sont produites par: erreures de réplication d’ADN, facteurs mutagènes: exogènes endogènes

M. MS - caractéristiques: Apparaissent après la naissance, III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 5) Maladies par mutations somatiques (M.MS) M. MS - caractéristiques: Apparaissent après la naissance, limitées aux cellules somatiques, NE se transmettent pas aux descendants, parfois, les enfants peuvent hériter une mutation (importante mais insuffisante pour l’apparition de la maladie) → PG pour maladie; après, autres mutations somatiques → maladie (ex., mutation du gène BRCA1 en cancer de sein). M. MS: vieillissement, cancers, Maladies autoimmunes, Maladies dégénératives Fréquence ≥ 25% de la population après 25 ans

III - LES MALADIES GENETIQUES C/ Les caractères généraux des maladies génétiques MG sont déterminées par mutation génétiques (germinales ou somatiques) les méthodes d’identification des mutations: directes (DIAGNOSTIC GENOTYPIQUE) par l’analyse d’ADN, par l’analyse des chromosomes; indirectes par l’étude des effets primaires (protéine anormale) par l’étude des effets secondaires (au niveau cellulaire)

Effet secondaire – au niveau cellulaire: hématies en faucille MUTATION GENIQUE Le gène de β-globine Effets tertiaires (signes et symptômes) anémie Hemolyse splénomégalie Occlusion capillaire microinfarctus Effet primaire Protéine anormale Effet secondaire – au niveau cellulaire: hématies en faucille Hb S

III - LES MALADIES GENETIQUES C/ Les caractères généraux des maladies génétiques MG – sont congénitales = déterminées prénatale et présentées / existentes à la naissance, mais manifestées cliniques en différentes pèriodes de la vie. Congénital ne signifie pas obligatoire génétique (ex. malformations congénitales produites par environemment); Les maladies produites par mutations somatiques ne sont pas congénitales MG – sont fréquentes familiales mais: existent aussi des formes sporadiques (maldies génétiques déterminées par mutations nouvelles); Quelques maladies non génétiques ont un caractère familiale (ex. tuberculose, l’hypothyroidie par carence en iode).

III - LES MALADIES GENETIQUES C/ Les caractères généraux des maladies génétiques MG peuvent etre héréditaires (se transmettent des parents aux enfants). Génétique ≠ héréditaire (quelques MG n’ont pas une transmission héréditaire parce que produisent le décés avant l’âge de reproduction ou produisent la stérilité) Quelques maladies non-génétiques peuvent simuler une transmission héréditaire (ex., le syphilis congénitale). MG ont une grande concordance chez jumeaux monozygotes (génotype identique) Le caractere congénital, familial, héréditaire peut être établi par l’ANAMNESE (Histoire) FAMILIALE

AF = informations concernant: III - LES MALADIES GENETIQUES C/ Les caractères généraux des maladies génétiques L’anamnèse familiale AF = informations concernant: Les relations biologiques et sociales/légales, Le status physique et mental La fonction reproductive des individus d’une famille Les informations sont enregistrées = l’arbre généalogique

AF – peut fournir des dates utiles pour: Le diagnostique médical, III - LES MALADIES GENETIQUES C/ Les caractères généraux des maladies génétiques L’anamnèse familiale AF – peut fournir des dates utiles pour: Le diagnostique médical, Les stratégies pour tester la présence des mutations, Le mode de transmission de la maladie, Le risque de récurrence, L’identification des personnes saines mais avec des risques augmentés d’hériter / transmettre le gène mutant.