PRÉVENTION DE L’ATHÉROSCLÉROSE Pr Philipe GESLIN CHU Angers

MÉTHODES D’ÉVALUATION DU RISQUE CARDIO-VASCULAIRE (RCV) GLOBAL Septembre 2004

La prédiction du RCV global concerne les sujets qui n’ont aucune pathologie cardiovasculaire cliniquement exprimée et pour lesquels le dépistage et la prise en charge de facteurs de risques (FdR) permettraient d’éviter, limiter ou retarder le développement d’une pathologie cardio-vasculaire (prévention primaire). ANAES 2004

Le tabagisme, l’hypertension artérielle, les dyslipidémies et le diabète ont été identifiés comme les principaux FdR C-V. L’obésité et la sédentarité sont considérés comme des facteurs prédisposants et doivent être pris en compte dans une démarche de prévention de l’hypertension artérielle, du diabète et des dyslipidémies. Le bénéfice cardio-vasculaire de l’arrêt du tabac, de même que celui d’un traitement antihypertenseur, hypocholestérolémiant ou antiagrégant plaquettaire, est bien documenté. L’efficacité de ces différents traitements sur le risque cardio-vasculaire varie dans le temps en fonction de l’ancienneté du risque, de l’âge du patient et des pathologies associées. ANAES 2004

L’approche recommandée en France, en 2004, pour évaluer le risque cardiovasculaire global (RCV global) repose sur la sommation des FdR, chacun étant considéré comme binaire (présent ou absent) et ayant un poids identique. Ce risque est estimé faible, modéré ou élevé selon le nombre de facteurs de risque présents. Les principales recommandations internationales préconisent d’estimer le RCV global. Il n’y a pas, en 2004, de consensus concernant le choix de la méthode d’estimation de ce risque (sommation des facteurs de risque ou modélisation statistique - modèle type Framinghan ou SCORE ). ANAES 2004

Risque de mort CV dans les régions européennes à bas risque European Heart Journal (2003) 24, 987–1003

Fonder une décision thérapeutique sur la valeur du RCV global signifie qu’en deçà d’un seuil considéré le patient ne sera pas traité. Il est donc nécessaire de fixer ce seuil dont le choix dépend des connaissances sur la distribution du RCV global dans la population, du bénéfice attendu et des décisions de santé publique concernant les moyens nécessaires au dépistage et à la prévention des maladies cardio-vasculaires. ANAES 2004

Les modèles de risque permettent une estimation quantifiée du RCV global, précise et reproductible, sans perte d’information sur les différents FdR. Cependant, la revue de la littérature montre une hétérogénéité des méthodes d’estimation du RCV global utilisées et de l’exploitation qui en est faite pour la décision thérapeutique. En termes d’impact sur les événements C-V (coronariens et vasculaires cérébraux), l’estimation du RCV global par les modèles de risque n’a pas été évaluée et comparée à la méthode par sommation des FdR dans le cadre d’études expérimentales. La mise en oeuvre de telles études soulève des problèmes méthodologiques complexes. ANAES 2004 ANAES 2004

Les points à résoudre pour une utilisation des modèles de risque en pratique sont : · l’intégration dans les recommandations françaises actuelles d’une estimation du RCV global ou la reformulation des recommandations en une seule qui intègre le RCV global comme base de prévention des maladies C-V ; · l’utilisation d’un modèle de risque dont le choix au regard des objectifs poursuivis (prévention de la mortalité ou de la morbidité, prévention du RCV ou vasculaire cérébral) et des connaissances acquises se fera entre Framingham et SCORE ; · l’évaluation de l’intérêt de la prise en charge médicamenteuse des patients considérés à risque cardio-vasculaire faible ou modéré. Un recueil des données sur le RCV global en population française dans un cadre expérimental permettra de documenter et de modéliser l’impact de cet outil et de préciser la définition de ce qu’on appelle RCV faible, modéré et élevé; · l’évaluation du bénéfice attendu d’un traitement en fonction de la valeur du RCV global calculé par un modèle de risque en utilisant a posteriori les populations d’essais thérapeutiques publiés au cours de ces dernières années (dans lesquels la population avait été sélectionnée selon la stratégie de sommation des FdR). ANAES 2004

CONCLUSION ANAES 2004 Dans le cadre de l’actualisation des recommandations par facteurs de risque C-V (HTA, dyslipidémie et diabète), il conviendrait d’harmoniser les recommandations (diabète, dyslipidémie, hypertension artérielle) : · du point de vue de la méthode d’estimation du risque cardio-vasculaire global ; · du point de vue de la stratégie de prise en charge des sujets ayant plusieurs facteurs de risque associés. ANAES 2004

On peut se baser actuellement sur les propositions des experts de l’AFSSAPS pour la prise en charge du patient dyslipémique (2004), reprises par les experts de l ’HAS en 2005 pour l’établissement des recommandations de prise en charge du patient hypertendu Le tout permettant de traiter de la prévention de l ’athérosclérose.

Prévention primaire et secondaire définitions? En pratique : il y a une progressivité de prise en charge suivant que le sujet est à bas, à moyen, à haut risque d’athérome, ou à un athérome démontré (prévention secondaire) (recherche fine d ’athérome: épaisseur initma média, ETC…)

Prévention 1aire si 100% dans dernière colonne Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators* Lancet 2005; 366: 1267–78 Prévention 1aire si 100% dans dernière colonne

Les études sur les statines ne sont pas toujours claires sur la définition du type de prévention L Capron Rev Méd 2004

non modifiables modifiables Type de FDR FDR de maladie C-V Âge sexe D ’après CP Cannon, Medscape Cardiology.  2006;10(1)  Type de FDR FDR de maladie C-V non modifiables modifiables Âge sexe hérédité ménopause Dyslipémie : LDL élevé , HDL bas, TG élevé HTA, DIABÈTE INTOLÉRANCE AU GLUCOSE SYNDROME MÉTABOLIQUE MAL. RÉNALE CHRONIQUE TABAC, RÉGIME EXERCICE, DÉPRESSION ÉTAT SOCIO ÉCONOMIQUE CRP , FIBRINOGÈNE,autre marqueur d’inflamm. MARQUEUR de Trouble de la COAGULATION MARQUEUR de dysfonction ENDOTHÉLIALE MICROALBUMINURIE, HOMOCYSTÉINE, …..

* : le surpoids et l’obésité sont associés à l’insulinorésistance et au syndrome métabolique. Cependant, l’obésité androïde est mieux corrélée au syndrome que l’indice de masse corporelle (IMC). Ainsi, la mesure du tour de taille est recommandée pour identifier le syndrome métabolique. ** : les hommes ayant un tour de taille compris entre 94 et 102 cm peuvent présenter des facteurs de risque métabolique au cours du temps ; ils doivent aussi bénéficier d’une prise en charge afin de modifier leur style de vie. L’insulinorésistance notée chez ces patients est fortement liée à une prédisposition génétique.

FDR de maladie C-V suite D ’après CP Cannon, Medscape Cardiology.  2006;10(1)  Facteurs de style de vie Marqueurs de risque élevé TABAC, RÉGIME EXERCICE, DÉPRESSION ÉTAT SOCIO ÉCONOMIQUE CRP FIBRINOGÈNE Autres marqueurs d’inflammation Marqueurs de Trouble de la COAG Marqueurs de dysfonction endothéliale MICROALBUMINURIE HOMOCYSTÉINE, …..

Total cardiovascular risk: a new treatment concept Giuseppe Mancia Journal of Hypertension 2006, 24 (suppl 2):S17–S24 a b Several studies have shown that, in hypertensive patients, a progressively greater number of additional cardiovascular risk factors is associated with a progressively poorer prognosis. One such analysed mortality data for a mean of 14 years in 60 343 male patients with hypertension with or without associated risk factors (total cholesterol 250 mg/dl, personal history of diabetes, current smoker, body mass index > 28 kg/m2 and heart rate > 80 beats/min) and a matched group of 29 640 normotensive men without associated risk factors for cardiovascular disease Mortalité C-V chez des hommes âgés de moins de 55 ans (a) et de plus de 55 ans (b) suivant qu ’ils ont une HTA et des FdR

INTERHEART Étude cas contrôle / 52 pays Salim Yussuf Lancet 2004; 364: 937–52 Tabac Diabète HTA Obésité abdo Index psi Fruit/vég Exercice Alcool ApoA/ApoB Methods We established a standardised case-control study of acute myocardial infarction in 52 countries, representing every inhabited continent. 15 152 cases and 14 820 controls were enrolled. The relation of smoking, history of hypertension or diabetes, waist/hip ratio, dietary patterns, physical activity, consumption of alcohol, blood apolipoproteins (Apo), and psychosocial factors to myocardial infarction are reported here. Odds ratios and their 99% CIs for the association of risk factors to myocardial infarction and their population attributable risks (PAR) were calculated. Findings Smoking (odds ratio 2·87 for current vs never, PAR 35·7% for current and former vs never), raised ApoB/ApoA1 ratio (3·25 for top vs lowest quintile, PAR 49·2% for top four quintiles vs lowest quintile), history of hypertension (1·91, PAR 17·9%), diabetes (2·37, PAR 9·9%), abdominal obesity (1·12 for top vs lowest tertile and 1·62 for middle vs lowest tertile, PAR 20·1% for top two tertiles vs lowest tertile), psychosocial factors (2·67, PAR 32·5%), daily consumption of fruits and vegetables (0·70, PAR 13·7% for lack of daily consumption), regular alcohol consumption (0·91, PAR 6·7%), and regular physical activity (0·86, PAR 12·2%), were all significantly related to acute myocardial infarction (p<0·0001 for all risk factors and p=0·03 for alcohol). These associations were noted in men and women, old and young, and in all regions of the world. Collectively, these nine risk factors accounted for 90% of the PAR in men and 94% in women. Interpretation Abnormal lipids, smoking, hypertension, diabetes, abdominal obesity, psychosocial factors, consumption of fruits, vegetables, and alcohol, and regular physical activity account for most of the risk of myocardial infarction worldwide in both sexes and at all ages in all regions. This finding suggests that approaches to prevention can be based on similar principles worldwide and have the potential to prevent most premature cases of myocardial infarction. FDR « modifiables » associés à un IMA après ajustement pour l’âge, le sexe, et la géographie

Interheart Salim Yussuf : environ 90% des infarctus surviennent dans une population à risques « modifiables » et pourraient être évités en partie «manger plus de fruits et de légumes, faire de l’exercice et éviter le tabac pourraient permettre une diminution du risque relatif de 80% pour l’infarctus du myocarde » Lancet 2004; 364: 937–52

OBSERVATION

Obs...     M. X…., 64 ans, fumeur à raison d’un demi paquet/jour, consulte son médecin car il craint la survenue d’un AVC, son père en ayant été victime à l’âge de 53 ans En dehors d’une névralgie cervico-brachiale, il est en bon état général. Il ne prend pas de médicament. Il pèse 82 kg pour 1,75 m, tour de taille 105 cm . On ne note pas d’antécédent particulier Sa PA croît régulièrement depuis quelques années et se situait récemment autour de 155/90 mmHg. Ces chiffres sont confirmés par l’automesure tensionnelle.

Quel bilan initial demander ?

Les examens complémentaires recommandés dans le cadre du bilan initial sont : • créatininémie et estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG : formule de Cockcroft et Gault ) ; • bandelette réactive urinaire (protéinurie, hématurie) et quantification si positivité ; • kaliémie (sans garrot) ; • prélèvements à jeun : glycémie, cholestérol total et HDL-cholestérol, triglycérides, calcul du LDL-chol ECG de repos. évaluation initiale

ESH 2003 Europe Examens de routine Prélèvements sanguins : kaliémie, créatininémie, glycémie, cholestérolémie totale, HDL-cholestérol et triglycérides, acide urique, hémoglobine et hématocrite. Analyse urinaire. Électrocardiogramme. Examens recommandés : Échocardiogramme, Doppler des carotides. Glycémie post-prandiale, CRP, microalbuminurie. FO si HTA sévère. évaluation initiale

résultats dans cette Obs... L ’ECG montre une HVG de type systolique (trouble de repolarisation en V5V6) biologie normale (recherche d ’albuminurie négative) sauf LDL = 1,65 g/l

Obs... Quel est le niveau de risque cardiovasculaire de ce patient ? Risque faible Risque moyen Risque élevé

Facteurs de risque utilisés pour estimer le risque C-V global HAS 2005 • Âge (> 50 ans chez l’homme et > 60 ans chez la femme) • Tabagisme (tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans) • Antécédents familiaux d’accident C-V précoce − infarctus du myocarde ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du premier degré de sexe masculin − infarctus du myocarde ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du premier degré de sexe féminin − AVC précoce (< 45 ans) • Diabète (diabète traité ou non traité) • Dyslipidémie − LDL-cholestérol >= 1,60 g/l (4,1 mmol/l) − HDL-cholestérol >= 0,40 g/l (1 mmol/l) quel que soit le sexe évaluation initiale

Autres paramètres à prendre en compte lors de la prise en charge du patient hypertendu • Obésité abdominale (périmètre abdominal > 102 cm chez l’homme et 88 cm chez la femme) ou obésité (IMC > 30 kg/m2) • Sédentarité (absence d’activité physique régulière, soit environ 30 min, 3 fois/sem) ; • Consommation excessive d’alcool (plus de 3 verres de vin/j chez l’homme et 2 verres/j chez la femme) évaluation initiale

Atteinte des organes cibles • Hypertrophie ventriculaire gauche • Microalbuminurie : 30 à 300 mg/j ou 20 à 200 mg/l. évaluation initiale

Obs... Stratification des niveaux de risque cardiovasculaire Maladie cardiovasculaire/rénale Risque élevé ≥ 3 FdR et/ou AOC et/ou diabète 1 à 2 FdR associés Risque faible 0 FdR associé ≥ 180/110 160-179/100-109 140-159/90-99 PAS/PAD Risque moyen atteinte des organes cibles AOC facteur de risque cardio-vasculaire FDR CV

Recherche d’une HTA secondaire Est envisagée: • si l’interrogatoire, l’examen clinique ou les examens systématiques recommandés ont fourni une orientation étiologique ; • en cas d’HTA chez le patient jeune (< 30 a) • en cas d’HTA sévère d’emblée ( > 180/110 mmHg) ou s’aggravant rapidement ; • en cas d’HTA résistante. évaluation initiale

Obs... Quelle prise en charge ? 1 - Non pharmacologique

mesures hygiéno-diététiques • la limitation de la consommation en sel (NaCl) jusqu’à 6 g/j (cf. table de composition des aliments éditée par l’Afssa) • une réduction du poids en cas de surcharge pondérale, afin de maintenir l’indice de masse corporelle en dessous de 25 kg/m2 *, ou, à défaut, afin d’obtenir une baisse de 10 % du poids initial ** • la pratique d’une activité physique régulière, adaptée à l’état clinique du patient, d’au moins 30 min environ, 3 fois par semaine ; • la limitation de la consommation d’alcool à moins de 3 verres de vin ou équivalent par jour chez l’homme et 2 verres de vin ou équivalent par jour chez la femme ; • l’arrêt du tabac, associé si besoin à un accompagnement du sevrage tabagique ; • un régime alimentaire riche en légumes, en fruits et pauvre en graisses saturées (graisse d’origine animale). *poids normal (indice de masse corporelle : 18,5 à 24,9 kg/m²) ** La diminution moyenne de PA est de 5-20 mmHg pour 10 kg de perte pondérale

Obs... D ’abord arrêt TABAC

ARRÊT TABAC - HAS 2005 « Il est essentiel d’obtenir un arrêt de l’intoxication tabagique chez l ’hypertendu, en particulier parce que le bénéfice d’une réduction de la PA semble moindre chez les fumeurs que chez les non-fumeurs (contrairement à ce qui est observé pour les autres groupes de patients à haut risque, comme ceux ayant un diabète, un cholestérol élevé ou une pathologie coronarienne). » (étude HOT)

Obs... Quelle prise en charge ? 2 - pharmacologique

Obs. Un traitement antihypertenseur est envisagé. Dans quelle classe le choisir préférentiellement ? Bêta bloquant Diurétique thiazidique Inhibiteur calcique de type dihydropiridine de longue durée d’action IEC ARA-II

Le choix d’un traitement médicamenteux antihypertenseur sera adapté à chaque patient en fonction : • des indications préférentielles de certaines classes dans des situations cliniques particulières; • de l’efficacité et de la tolérance des médicaments déjà pris • de l’existence de comorbidités pouvant justifier ou contre-indiquer certains antihypertenseurs • et du coût du traitement et de sa surveillance, en sachant que le diurétique thiazidique fait partie des classes dont le coût journalier est le plus faible. HAS 2005

Possibles combinaisons de différentes classes d’antihypertenseurs Among calcium antagonists, only dihydropyridines can be associated with betablockers. ACE, angiotensin-converting enzyme. From: J Hypertens, Volume 21(10).October 2003.1779-1786 SEC 2003

Choix d’une association thérapeutique HAS 2005

Classes thérapeutiques recommandées en première intention, en dehors de cas particuliers (grade A) : HAS 2005 Les 5 classes d’antihypertenseurs ont montré un bénéfice sur la morbi-mortalité cardio-vasculaire, dans les essais cliniques. Elles peuvent donc être proposées en première intention dans la prise en charge d’un hypertendu essentiel non compliqué (grade A) Débuter par une monothérapie à faible dose (en particulier après 80 ans) Une association fixe à dose faible, en première intention pour l’indication HTA, peut également être proposée Surveillance régulière de la tolérance clinique et biologique : lors de l’instauration du traitement tous les mois, puis au minimum deux fois par an et à l’occasion de pathologies intercurrentes

Guidelines UK june 2006 après 55 ans: Avant 55 ans: premier choix : IEC ( ARA 2 si IEC mal toléré) 2ème médicament: dihydropyridine ou thiazide après 55 ans: premier choix : dihydropyridine ou thiazide deuxième médicament : IEC Disparition des bêta bloquants !!

Guidelines UK june 2006 après 55 ans: Remarque Guidelines UK june 2006 Avant 55 ans: premier choix : IEC ( ARA 2 si IEC mal toléré) 2ème médicament: dihydropyridine ou thiazide après 55 ans: premier choix : dihydropyridine ou thiazide deuxième médicament : IEC Disparition des bêta bloquants !!

Stratégie d’adaptation du traitement médicamenteux anti HTA HAS 2005 Il est recommandé de débuter par une monothérapie. Une association fixe d’antihypertenseurs à doses faibles, ayant l’AMM en première intention pour l’indication HTA, peut également être proposée. En deuxième intention, une bithérapie sera instaurée dans un délai d’au moins 4 semaines, en cas de réponse tensionnelle insuffisante au traitement initial. Une bithérapie pourra être instaurée dans un délai plus court, dans les cas suivants : • chez le patient ayant une PA >=180-110 mmHg quel que soit le nombre de facteurs de risque C-V associés ; • chez le patient ayant une PA de 140-179/90-109 mmHg et à risque C-V élevé. Après 4 semaines d’un traitement initial, en cas d’absence totale de réponse à ce traitement ou en cas d’effets indésirables, il est recommandé de changer de classe thérapeutique. (pas plus de 3 antihypertenseurs après 80 ans)

Obs... Choisir l’une des 5 classes ou association d’emblée Si réponse insuffisante après au moins 1 mois : soit augmentation dose soit bithérapie Si pas de réponse : changer de classe Si réponse insuffisante: trithérapie (dont thiazide)

Obs... Un thiazidique a été choisi Après un mois de traitement TA 150/90 mais kaliémie 3,6 que faire ?

Obs... soit ajouter spironolactone soit apport potassique soit associer IEC ou ARA 2 après un mois si persistance hypokaliémie bilan HTA secondaire

Principales causes d’HTA secondaire (liste non exhaustive) • Alcool • HTA iatrogène (AINS, contraception oestro-progestative, corticoïdes, ciclosporine, tacrolimus, vasoconstricteurs nasaux, etc.) • HTA toxique (réglisse, ectasy, amphétamines, cocaïne, etc.) • Maladies rénales, insuffisance rénale • Sténose de l’artère rénale • Syndrome d’apnée du sommeil • Hyperaldostéronisme primaire • Phéochromocytome • Coarctation de l’aorte (passée inaperçue dans l’enfance) • Formes monogéniques d’HTA qui sont rares

Remarque HAS HAS 2005 En cas de prescription d’un traitement par IEC ou ARA-II , il est recommandé de prescrire un bilan associant kaliémie et créatininémie dans un délai de 7 à 15 jours, après le début du traitement si la créatininémie s’élève de plus de 20 à 30 %, il est recommandé d’arrêter l’IEC ou l’ARA-II et de demander un avis spécialisé

Quel est l’objectif théorique du traitement de l’HTA de M. x ? Obs... Quel est l’objectif théorique du traitement de l’HTA de M. x ? PAS/PAD < 135/80 mmHg PAS/PAD < 140/90 mmHg PAS/PAD < 150/90 mmHg

Objectifs tensionnels Le bénéfice du traitement antihypertenseur est corrélé à la baisse des chiffres tensionnels. Grade A Chez l ’hypertendu (sans diabète, ni insuff. rénale) : PAS/PAD < 140/90 mmHg Chez le diabétique, l’objectif tensionnel est une PAS/PAD < 130/80 mmHg Chez l ’insuffisant rénal, l’objectif est une PAS/PAD 130/80 mmHg et une protéinurie < 0,5 g/j

Statine ?

** Diabète de type 2 à haut risque • atteinte rénale, • ou au moins deux des facteurs de risque suivants : âge, antécédents familiaux de maladie coronaire précoce, tabagisme, hypertension artérielle, HDL-cholestérol < 0,40 g/l, microalbuminurie (> 30 mg / 24 h).

Les trois catégories de patients à haut risque C-V pour lesquels le LDL cholestérol doit être inférieur à 1 g/l. Afssaps mars 2005 1/ Les patients ayant des antécédents : • de maladie coronaire avérée (angor stable et instable, revascularisation, IDM, IDM silencieux ), • de maladie vasculaire avérée (AVC ischémique, artériopathie périphérique à partir du stade II). 2/ Les patients ayant un diabète de type 2, sans antécédent vasculaire mais ayant un haut risque cardiovasculaire défini par : • une atteinte rénale*, • ou au moins deux des facteurs de risque suivants : o âge - homme de 50 ans ou plus - femme de 60 ans ou plus o antécédents familiaux de maladie coronaire précoce - IDM ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du 1er degré de sexe masculin ; - IDM ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du 1er degré de sexe féminin o tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans o hypertension artérielle permanente traitée ou non (se reporter aux recommandations spécifiques) o HDL-cholestérol < 0,40 g/l (1,0 mmol/l) quel que soit le sexe o micro albuminurie (> 30 mg/24 heures). 3/ Les patients ayant un risque >20% de faire un événement coronarien dans les 10 ans (risque calculé à partir d’une équation de risque)** * Protéinurie > 300 mg/24 h ou clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockcroft-Gault < 60 ml/min. Formule de Cockroft-Gault : Clairance de la créatinine = (140 - âge ans) x poids (kg) x K en ml/min/1,73 m2/créatininémie en µmol/l K = 1,23 chez l’homme et 1,04 chez la femme **Cf. ANAES : Recommandations sur les Méthodes d’évaluation du risque cardio-vasculaire global.

Les dix essais thérapeutiques ayant comparé en double insu une statine à un placebo pour éviter un infarctus LDL lors de l ’entrée dans l ’étude l’efficacité de la prévention est proportionnelle au risque (graphe A de la figure), et n’est pas liée à la concentration du LDLcholestérol (graphe B).

- En prévention secondaire, une statine est proposée en cas de maladie coronarienne avérée pour atteindre un LDL-cholestérol < 1 g/l. - En prévention « primaire », chez l'hypertendu non diabétique, une statine ayant montré son efficacité sur le risque coronarien est proposée : • pour atteindre un LDL-cholestérol < 1,6 g/l (4,1 mmol/l) si le patient présente un autre FDR C-V en plus de l’HTA ; • pour atteindre un LDL-cholestérol < 1,3 g/l (3,4 mmol/l), si le patient présente 2 autres FDR C-V en plus de l’HTA. Si HTA + diabète, une statine est proposée en prévention primaire : • pour atteindre un LDL-cholestérol < 1,3 g/l (3,4 mmol/l) ; • pour atteindre un LDL-cholesterol < 1 g/l (2,6 mmol/l), si le patient présente un autre FDR C-V en plus de l’HTA et du diabète, et/ou une atteinte rénale et/ou une microalbuminurie. Ce traitement ne sera débuté que si les taux de LDL-cholestérol recommandés ne sont pas atteints après 3 mois de mesures hygiéno-diététiques. HAS 2005

Si + diabète CARDS : Diabète type 2 (84% ont aussi une HTA , sinon rétinopathie ou albuminurie ou tabagisme) 10mg d’atorvastatine VS Placebo - suivi 4 ans réduction de 37% des évènements coronaires (réduction de 48% es AVC)

CARDS Lancet 2004 20% 15% 5% 9% 5,8%

Antiagrégant plaquettaire ? Obs... Antiagrégant plaquettaire ?

II- Antiagrégant plaquettaire HAS 2005 En prévention primaire : • chez le patient hypertendu à risque faible ou moyen, le traitement par aspirine n’est pas recommandé ; • chez le patient hypertendu non diabétique ayant un risque C-V élevé, un traitement systématique par aspirine à dose faible (75 mg/j) n’est pas recommandé en raison d’un bénéfice limité par le risque hémorragique. En prévention secondaire (maladie C-V, cérébro-vasculaire ou rénale associée) et chez les patients diabétiques, un traitement par aspirine à dose faible (75 mg/j) est recommandé après avoir vérifié l’absence de contre-indication. Ce traitement par l’aspirine ne doit être initié que lorsque la PA est contrôlée car le risque d’hémorragie cérébrale est augmenté chez le patient hypertendu non contrôlé (grade C) (étude HOT)

Obs... Trois ans plus tard, le patient est un peu essoufflé à l ’effort et la créatinémie est à 165 micromol/l (soit un DFG= 36 ml/min suivant Cokcroft ) Échocardiographie: HVG concentrique modérée avec fonction systolique conservée (FEVG 60%) BNP à 200 Quelle modification thérapeutique proposer ?

Obs... IEC ou ARA2 ? Bêta bloquant ? Diurétique ? Aspirine ?

CE QUE DISENT LES RECOMMANDATIONS HAS 2005 Les cibles thérapeutiques pour ralentir la progression de l’insuffisance rénale chronique (seuils consensuels établis à partir d’essais randomisés) sont à la fois : une PA < 130/80 mmHg & une protéinurie < 0,5 g/j. En cas de maladie rénale ou d’insuffisance rénale, le contrôle de la PA nécessite le plus souvent une association médicamenteuse. Après avoir éliminé une sténose de l’artère rénale, les classes thérapeutiques recommandées en première intention sont celles qui agissent sur le système rénine angiotensine, soit les IEC ou en cas d’intolérance les ARA-II, associés en première intention à un diurétique thiazidique ou à un diurétique de l’anse en fonction de la sévérité de l’atteinte rénale. Un diurétique de l’anse est recommandé en cas d’insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/mn) (grade A).

Obs... Donc ici : au moins : IEC Diurétique de l’anse car IVG donc rétention hydro sodée probable même si FEVG nle Bêta bloquant non indiqué car IVG à FE nle voire + autre classe pour obtenir contrôle TA Aspirine 75 mg/j quand la TA sera contrôlée

F I N

Paramètres et périodicité de la surveillance du patient hypertendu. Paramètres Périodicité de la surveillance Périodicité de la surveillance dans dans le cas d’une HTA les situations particulières contrôlée non compliquée

Statine HTA sans diabète Chez l'hypertendu non diabétique, en prévention primaire, une statine ayant montré son efficacité sur le risque coronarien est proposée : • pour atteindre un taux de LDL-cholestérol < 1,6 g/l (4,1 mmol/l), si le patient présente un autre facteur de risque cardio-vasculaire en plus de l’HTA ; • pour atteindre un taux de LDL-cholestérol < 1,3 g/l (3,4 mmol/l), si le patient présente 2 autres facteurs de risque cardio-vasculaire en plus de l’HTA. Chez l'hypertendu diabétique, une statine est proposée en prévention primaire : • pour atteindre un taux de LDL-cholestérol < 1,3 g/l (3,4 mmol/l) ; • pour atteindre un taux de LDL-cholesterol < 1 g/l (2,6 mmol/l), si le patient présente un autre facteur de risque cardio-vasculaire en plus de l’HTA et du diabète, et/ou une atteinte rénale et/ou une microalbuminurie. Ce traitement ne sera débuté que si les taux de LDL-cholestérol recommandés ne sont pas atteints après 3 mois de mesures hygiéno-diététiques. En prévention secondaire, un traitement par statine est proposé en cas de maladie coronarienne avérée pour atteindre un taux de LDL-cholestérol < 1 g/l.

SCOPE L’étude SCOPE (6) indique que le traitement antihypertenseur au moins jusqu’à l’âge de 89 ans permet de réduire le risque d’AVC. Dans cette étude prospective randomisée en double aveugle, 4 964 patients âgés de 70 à 89 ans, qui avaient une pression artérielle de 160-179/90-99 mmHg et un examen des fonctions supérieures normal (excluant une démence : MMSE ≥ 24), ont été inclus et randomisés pour recevoir un ARA II (ici le candesartan) ou un placebo. Cependant, un traitement antihypertenseur actif supplémentaire pouvait être donné (et en pratique, 84 % des patients du groupe placebo ont reçu un traitement antihypertenseur). En moyenne, les caractéristiques de ces patients étaient similaires dans les 2 groupes : âge moyen : 76 ans, 64 % de femmes, MMSE : 28,5, pression artérielle initiale : 166/90 mmHg, HTA systolique isolée : 30 %, antécédents d’AVC : 3,9 %, diabète : 12 %. Ces patients ont été suivis 3,7 ans. La pression artérielle a baissé de 166/90 mmHg à 145/80 mmHg dans le groupe candesartan et de 166/90 mmHg à 148/81 mmHg dans le groupe placebo (p < 0,001). Le critère principal d’évaluation était l’apparition d’un événement cardio-vasculaire majeur, un infarctus non fatal ou un AVC non fatal. L’incidence de ce critère combiné a été de 26,7 versus 30,0 événements/1 000 patients-années dans le groupe candesartan versus le groupe placebo (réduction du risque : 10,9 %, IC 95 % : - 6,0 % à +25 %, p = 0,19).

Scope 2 L’incidence des AVC non fatals a été réduite dans le groupe candesartan de 27,8 % (IC 95 % : 1,3 % à 47,2 %, p = 0,04). Le score MMSE s’est maintenu de la même manière dans les 2 groupes et aucune différence significative n’a été observée dans l’incidence des démences. Dans une analyse post-hoc récente (242), les patients ne recevant pas de traitement antihypertenseur additionnel [groupe candesartan (n = 1 253) ou groupe placebo (n = 845)] ont été comparés. La pression artérielle a baissé de 165/91 mmHg à 144/80 mmHg dans le groupe candesartan et de 165/90 mmHg à 148/82 mmHg dans le groupe placebo (p < 0.001). L’incidence du critère principal a été de 18,8 versus 27,7 événements/1 000 patients-année dans le groupe candesartan versus le groupe placebo (RR : 0,68, p = 0,013). La mortalité cardio-vasculaire (- 29 %, p = 0.049) et la mortalité totale (- 27 %, p = 0,018) ont été réduites dans le groupe candesartan. Les résultats d’analyses post-hoc, non prévues initialement, sont à interpréter avec précaution.

Résultats de CARDS 2838 Diabètiques type 2 sans atteinte CV, mais au moins un des facteurs suivants (rétinopathie, albuminurie, tabac actif ou HTA) Calhoun Lancet 2004; 364: 685–96 Methods 2838 patients aged 40–75 years in 132 centres in the UK and Ireland were randomised to placebo (n=1410) or atorvastatin 10 mg daily (n=1428). Study entrants had no documented previous history of cardiovascular disease, an LDL-cholesterol concentration of 4·14 mmol/L or lower, a fasting triglyceride amount of 6·78 mmol/L or less, and at least one of the following: retinopathy, albuminuria, current smoking, or hypertension. The primary endpoint was time to first occurrence of the following: acute coronary heart disease events, coronary revascularisation, or stroke. Analysis was by intention to treat. Findings The trial was terminated 2 years earlier than expected because the prespecified early stopping rule for efficacy had been met. Median duration of follow-up was 3·9 years (IQR 3·0–4·7). 127 patients allocated placebo (2·46 per 100 person-years at risk) and 83 allocated atorvastatin (1·54 per 100 person-years at risk) had at least one major cardiovascular event (rate reduction 37% [95% CI –52 to –17], p=0·001). Treatment would be expected to prevent at least 37 major vascular events per 1000 such people treated for 4 years. Assessed separately, acute coronary heart disease events were reduced by 36% (–55 to –9), coronary revascularisations by 31% (–59 to 16), and rate of stroke by 48% (–69 to –11). Atorvastatin reduced the death rate by 27% (–48 to 1, p=0·059). No excess of adverse events was noted in the atorvastatin group. Interpretation Atorvastatin 10 mg daily is safe and efficacious in reducing the risk of first cardiovascular disease events, including stroke, in patients with type 2 diabetes without high LDL-cholesterol. No justification is available for having a particular threshold level of LDL-cholesterol as the sole arbiter of which patients with type 2 diabetes should receive statins. The debate about whether all people with this disorder warrant statin treatment should now focus on whether any patients are at sufficiently low risk for this treatment to be withheld. Objectif 1aire : premier événement de SCA, Revascularsiation coronaire ou AVC

Pourquoi un IEC ,

Hussam Abuissa & al.: Prevention du diabète de type 2 par les IEC ou les ARA2 A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials JACC 2005;46:821– 6 Un IEC ou un ARA2 doit être envisagé chez les patients susceptibles de développer un diabète : syndrome métabolique, hérédité diabétique, HTA, hypergylycémie provoquée altérée, obésité, insuffisance cardiaque, coronaropathie. METHODS We conducted a meta-analysis of 12 randomized controlled clinical trials of ACE inhibitors or ARBs, identified through a MEDLINE search and a review of reports from scientific meetings, to study the efficacy of these medications in diabetes prevention. RESULTS This showed that ACE inhibitors and ARBs were associated with reductions in the incidence of newly diagnosed diabetes by 27% and 23%, respectively, and by 25% in the pooled analysis. CONCLUSIONS The use of an ACE inhibitor or ARB should be considered in patients with pre-diabetic conditions such as metabolic syndrome, hypertension, impaired fasting glucose, family history of diabetes, obesity, congestive heart failure, or coronary heart disease. (J Am Coll Cardiol 2005;46:821– 6)

Hussam Abuissa & al.: Prevention du diabète de type 2 par les IEC ou les ARA2 A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials JACC 2005;46:821– 6

L Capron Faut-il mettre une statine dans le biberon des nourrissons ? Revue de med 2004 Fig. 1. Variables influençant l’efficacité des statines dans la prévention de l’infarctus du myocarde : synthèse des dix essais thérapeutiques publiés. L’ordonnée (échelle logarithmique) de chacun des deux graphes est l’efficacité du traitement résumée par le nombre de sujets à traiter pendant un an avec la statine étudiée (NàT 1 an, v. tableau) pour éviter un infarctus du myocarde mortel ou non mortel ; ce nombre est d’autant plus faible que la prévention est bénéfique. Dans le graphe A (Risque coronaire), l’abscisse est le risque coronaire effectif dans la population de l’essai, c’est-à-dire l’incidence annuelle moyenne des infarctus du myocarde mortels et non mortels dans le groupe placebo de l’étude. Dans le graphe B (Cholestérol plasmatique), l’abscisse est la concentration moyenne du cholestérol lié aux LDL lors de l’inclusion dans l’étude (avant traitement par statine ou par placebo). Chacune des dix études résumées dans le Tableau 1 est figurée dans chaque graphe par un symbole dont la clé est fournie par la légende. Sur le graphe de gauche le symbole LIPID est presque entièrement masqué par le symbole de CARE. Pour chaque distribution des dix points, on a : – calculé le coefficient de corrélation r (méthode de Pearson), avec sa signification statistique (p), entre la variable dépendante (à expliquer, axe y, logNàT 1 an) et la variable indépendante (explicative, axe x, incidence annuelle des infarctus, ou LDL-cholestérol) ; – et tracé la droite de régression linéaire simple (y = ax + b, en trait plein) avec ses intervalles de confiance à 95 % (courbes pointillées).

Conclusion de la Méta analyse de H Abuissa, O’Keefe,& al. JACC 2005;46:821– 6 Un IEC ou un ARA2 doit être envisagé chez les patients susceptibles de développer un diabète, i.e.en cas de : syndrome métabolique, hérédité diabétique, HTA, hyperglycémie provoquée altérée, obésité, insuffisance cardiaque, coronaropathie.

Treatment effect low medium high risk  15%  34%  11% 15.2% 13.5% 9.4% 6.3% 5.0% 4.3% placebo perindopril placebo perindopril placebo perindopril

Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators* Lancet 2005; 366: 1267–78

Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators* Lancet 2005; 366: 1267–78

Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators* Lancet 2005; 366: 1267–78 Proportional effects on cause-specific mortality per mmol/L LDL cholesterol reduction

Proportional effects on major vascular events Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators* Lancet 2005; 366: 1267–78 Proportional effects on major vascular events per mmol/L LDL cholesterol reduction

Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators* Lancet 2005; 366: 1267–78 Proportional effects on major vascular events per mmol/L LDL cholesterol reduction by year

Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators* Lancet 2005; 366: 1267–78 5-year absolute benefits on particular vascular outcomes per mmol/L LDL cholesterol reduction in participants with and without previous MI or CHD

CONCLUSION de la méta anlyse de CTT Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators* Lancet 2005; 366: 1267–78 Les recommandations actuelles des traitements hypolipémiants sont basées sur un objectif d’abaissement du LDL à atteindre avec un seuil d’autant plus bas que les patients sont à haut risque coronaire. Le résultat de la présente méta analyse suggère cependant que cette stratégie ne réalise pas le potentiel complet d ’un tel traitement. D’abord, le risque de base doit être évalué sur la présence d ’une atteinte vasculaire quelconque (plutôt que des seules coronaires), puisque les statines diminuent le risque non seulement d ’évènements coronaires mais aussi d ’AVC ou de revascularisation. Ensuite, l ’objectif du traitement par statine devrait surtout être une réduction absolu du chiffre de LDL (plutôt qu’un seuil minimal à atteindre) puisque la réduction du risque est proportionnel à la réduction absolu du taux de LDL

The Role of Fibrates in a Statin World ARCH INTERN MED/VOL 166, APR 10, 2006 WWW.ARCHINTERNMED.COM p 716 Subsequent analyses from VA-HIT also indicated that patients with insulinresistant syndromes such as diabetes or metabolic syndrome might be the ones to derive the most benefit from therapy with fibrates.8,9 More support for that theory appears in this issue of the ARCHIVES. The HHS investigators report in an 18-year mortality follow-up study that subjects assigned to gemfibrozil use had a 23% lower risk of CHD mortality compared with the placebo group. Furthermore, those in the highest tertile of both body mass index and triglyceride level at baseline had the most dramatic risk reductions with gemfibrozil: 71% for CHD mortality (P.001) and 33% for all-cause mortality (P=.03).1 In this issue of the ARCHIVES, the BIP investigators report that bezafibrate attenuated the worsening of insulin resistance that occurred over 2 years in placebotreated subjects. For patients similar to those enrolled in the HHS and VA-HIT, and especially for those with features of the metabolic syndrome, gemfibrozil is a very reasonable and less expensive alternative to statins. Tenkanen L, Mänttäri M, Kovanen PT, Virkkunen H, Manninen V. Gemfibrozil in the treatment of dyslipidemia: an 18-year mortality follow-up of the Helsinki Heart Study. Arch Intern Med. 006;166:743-748. 2. Tenenbaum A, Fisman EZ, Boyko V, et al. Attenuation of progression of insulin resistance in patients with coronary artery disease by bezafibrate. Arch Intern Med. 2006;166:737-741. Beyond their traditional role as lipid-modifying agents, new uses for fibrates may emerge as a consequence of the recent discovery that they are PPAR agonists. Peroxisome proliferator-activated receptors come in 3 isoforms: alpha, gamma, and delta. All fibrates are ligands for PPAR, which regulates many of the processes involved in triglyceride and HDL metabolism. Bezafibrate, unique among the fibrates, is an agonist for all 3 isoforms, including PPAR, which regulates glucose homeostasis and improves insulin sensitivity. The thiazolidinediones (eg, rosiglitazone and pioglitazone), which have been marketed for type 2 diabetes mellitus and insulin resistance states, are the classic PPAR agonists. In this issue of the ARCHIVES, the BIP investigators report that bezafibrate attenuated the worsening of insulin resistance that occurred over 2 years in placebotreated subjects.2 These investigators have previously reported that bezafibrate use may delay the progression from impaired fasting glucose to diabetes in the same population. Although these are post hoc analyses, they raise the intriguing possibility that bezafibrate and other fibrates may eventually prove to be clinically useful for conditions other than dyslipidemia

ALLHAT: Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial - RESULTS continued - Fatal CHD and nonfatal MI Cumulative 20 event rate (%) 16 12 8 Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril 4 1 2 3 4 5 6 7 Years after randomization ALLHAT Officers and Coordinators. JAMA 2002; 288 :2981 – 97.

CARDIOVASCULAR DISEASE: DIFFERENT STRATEGIES FOR PRIMARY AND SECONDARY PREVENTION? F D R Hobbs Heart 2004;90:1217–1223. doi: 10.1136/hrt.2003.027680

Caractéristiques et résultats des dix essais thérapeutiques publiés ayant comparé en double insu une statine (St) à un placebo (Pl) dans la prévention primaire (prim.) ou secondaire (sec.) de la maladie coronaire Les essais sont classés par niveau croissant de risque coronaire dans la population étudiée : colonne IdM 1 an: (incidence annuelle des infarctus du myocarde, mortels et non mortels) dans le groupe placebo

Mortalité attribuable par facteur de risque Mortalité attribuable par facteur de risque en 2000, dans les pays développés* d’après l’OMS, 2002 Source ANAES JUIN 2004 MÉTHODES D’ÉVALUATION DU RISQUE CARDIOVASCULAIRE GLOBAL