Collagénopathies Col4A1 Une maladie autosomique dominante d’identification récente Extrême variabilité phénotypique du fetus à l’adulte Importance pour le diagnostic et le conseil génétique Cours du 6 novembre 2012 (4 séries de diapos) Série 2

Mutations COL4A1/ Exemples d’arbres génalogiques COL001La c.3352G>A G1118S COL003Ba IVS35-1G>T ? COL005Du c.3761G>A G1254E COL002Mo IVS46+1G>A COL004Qu c.2366G>A G755R + _ COL008Ro c.1801G>A G601S COL009Ch c.2617_2625del p.906-908del 37 yo 47 yo 2 yo 5 yo 45 yo 4 yo ITG G646D

Hémiplégie congénitale, hémorragies cérébrales, leucoencéphalopathie Tortuosités artérielles rétiniennes Famille d’origine française 6 membres atteints Hémiplégie congénitale (2) Tortuosités art rétiniennes (6) Hémorragie cérébrale (2) Leucoencéphalopathie (6) Col4A1: G562E

Col4A1: Cas adulte Bed… Lariboisière / Femme de 37 ans Pas de facteur de risque vasculaire A 35 ans hémiplégie gauche de début brutal Pas d’antécédent hormis une hémorragie du vitré post traumatique suivie d’une cataracte de l’oeil droit Aucun apparenté atteint IRM: plusieurs hémorragies cérébrales (macro et micro) Leucoencéphalopathie G1254E mutation c.3761G>A p.G1254E ? + 37 years

Col4A1: cas adulte QJ (1) Bordeaux / Femme née en 1959 2005: Scanner puis IRM pour migraine sans aura évoluant depuis adolescence. Hypersignaux de la substance blanche. Sept 2006: Consultation en Neurologie; le diagnostic de sclérose en plaques est évoqué devant ces lésions de la substance blanche Hospitalisée en urgence le 6 mai 2007 pour hémiparésie droite et somnolence / CT scan: hématome cérébral / IRM leucoaraiose Ré-hospitalisée le 29 mai 2007 pour paralysie faciale Gauche avec dysarthrie / CT scan: nouvel hématome de l’autre coté

Col4A1: cas adulte QJ (3) Fils, 17 ans, asymptomatique ? c.2366G>A p.G755R + 45 years Fils, 17 ans, asymptomatique Hypersignaux de la SB Fille 9 ans, opérée cataracte Hypersignaux de la SB

Trousseau / enfant d’un couple non consanguin Col4A1: bébé Laz… Trousseau / enfant d’un couple non consanguin 41 semaines / forceps / 2.5 kg / 50cm; Apgar et examen clinique normal à la naissance J3 écho transcranienne hyperchogénicités cérébrales J8 IRM: plusieurs lésions hémorragiques cérébrales / élargissement scissure sylvienne gche 12 mois: Crises myocloniques Retard developpement Cataracte bilatérale IRM: dilatation ventriculaire, porencéphalie, hypersignaux de la SB de novo G1118S Col4A1 mutation

Col4A1: famille Ros… c.1801G>A p.G601S + ?

Collagénopathies Col4A1 Extrême variabilité des tableaux cliniques (1) Age de début: de la vie fetale à l’âge adulte Tableau très sévère associant RCIU, microcéphalie, retard développement, hémorragies cérébrales, épilepsie +/- atteinte oculaire ( Mutations de novo ou héritées) chez certains enfants Hémiplégie congénitale premiers mois de vie / porencéphalie et leucoencéphalopathie avec ou sans signe extra neurologique associé Hémorragie intracérébrale et leucoaraiose avec ou sans signes extra- neurologiques associés chez l’adulte / anévrysmes cérébraux Signes associés: Œil: tortuosités artérielles rétiniennes / Anomalie de développement du segment antérieur de l’œil / Cataracte congénitale ou non / Glaucome / Microphtalmie / Rare atteinte rénale Aucun symptôme (mais leucoaraisose à l’IRM)

Collagénopathies Col4A1 Extrême variabilité des tableaux cliniques (2) Pénétrance incomplète et expressivité variable Age de début très variable Sévérité extrêmement variable au sein d’une famille: parent muté asymptomatique ou paucisymptomatique avec nouveau né très sévèrement atteint +++ Influence de l’environnement (traumatisme, anticoagulants ..) Importance de faire le diagnostic +++

Col4A1: tests génétiques Utile pour diagnostic / mesures préventives / conseil génétique +++ Indications : - patient adulte avec hémorragie cérébrale sans cause identifiée et leucoencéphalopathie, avec présence ou absence de signes associés évocateurs chez lui ou un de ses apparentés (tortuosités artérielles rétiniennes, cataracte, hématurie …) - Enfant / nouveau né / fetus: Hémiplégie congénitale, porencéphalie et leucoaraiose chez l’enfant. AVC hémorragique du fetus / nouveau-né / enfant: indication aisée si associée avec RCIU / microcéphalie / cavité porencéphalique / aspect particulier paroi ventricules / signes associés tels que cataracte congénitale / microphtalmie

Col4A1 conseil génétique Paramètres à prendre en compte Risque d’hémorragie cérébrale anté, péri et post natale ++ Risque de retard de développement ++ Risque accru de saignement lors de l’accouchement par voie basse Il existe des formes très sévères Mais aussi des formes plus bénignes et une pénétrance incomplète Role des facteurs environnementaux Mesures préventives +++ (pas de sport violent ou de compétition de haut niveau / attention anticoagulants …) Le diagnostic présymptomatique est utile chez sujets à risque Demandes de diagnostic anténatal +++

Col4A1, diagnostic moléculaire Spectre des mutations

Collagène IV Peptide signal Domaine 7S Triple hélice (1413 aa) N-terminal Cross-link de 4 triples hélices (Cystéines et OH-lysines) Triple hélice (1413 aa) - 22 répétitions de motifs Gly-X-Y 21 interruptions - flexibilité pour la formation de la triple hélice - liaison interchaînes Domaine NC1 C-terminal (229 aa) (12 cystéines) Assemblage moléculaire

Mutations du gène Col4A1 p.Del 906-908 p.G1236R p.G720D p.G805R p.G1118S IVS46+1 delex46 p.P485L? p.G498V p.G562E p.G755R p.G1130D ATG p.G1423R p.G519R p.G601S p.G749S p.G1254E p.IVS35-1 p.G528E 7S Triple hélice NC1 Grande fréquence des mutations Glycine dans la triple hélice Pas de corrélation génotype/phénotype évidente à ce stade