Maladies autosomiques dominantes Génétique Médicale Cours du 6 novembre 2012 (4 séries de diapos) Série 1 Pr E. Tournier-Lasserve (Enseignant responsable de l’enseignement de Génétique médicale) Tel: 01 49 95 86 23) Références: Cours de génétique médicale du Collège des Enseignants de génétique / Masson Fiches Orphanet des Maladies abordées durant le cours / www.orpha.net

Maladies autosomiques dominantes 4 exemples de maladies affectant le système nerveux 40 % des maladies monogéniques s’accompagnent d’une atteinte du système nerveux Maladies neurologiques rares existant uniquement sous une forme monogénique: Huntington, CADASIL, Collagénopathies COL4A1… Maladies neurologiques fréquentes dans lesquelles une toute petite proportion des patients sont atteints d’une forme héréditaire monogénique: maladie d’Alzheimer, maladie de Parkinson, migraine hémiplégique familiale …

Maladies autosomiques dominantes Plan du cours Chorée de Huntington: un exemple de maladie rare autosomique dominante de l’adulte appartenant au groupe des maladies à triplets Collagénopathies COL4A1: un exemple de maladie rare très variable dans son âge de début (du fetus à l’adulte) et ses symptômes Maladie d’Alzheimer: un exemple de maladie existant sous une forme NON monogénique FRÉQUENTE, multifactorielle et sous une forme MONOGÉNIQUE TRÈS RARE Migraine hémiplégique familiale: un autre exemple de maladie existant sous une forme sporadique, non génétique et sous une autosomique dominante très rare

Maladies à triplets Identification au cours des 10 dernières années d’un nouveau type de mutations appelées mutations instables ou dynamiques Répétitions de trinucléotides dont le nombre varie d’une génération à l’autre dans les familles (quelques répétitions à plusieurs centaines) Répétitions situées soit dans régions non codantes (triplets CGG / CTG / GAA) soit dans des régions codantes (triplets CAG codant pour la glutamine ou GCG codant pour l’alanine) L’augmentation de longueur avec le nombre de générations est responsable d’un phénomène d’anticipation , ie un début plus précoce ou une sévérité accrue au fil des générations

Maladies à triplets: quelques exemples Glutamine CGG GAA CAG GCG CTG X-fragile Huntington Maladie de Steinert Ataxie de Friedreich OPMD La grande majorité de ces maladies sont neurologiques

Phénomène d’anticipation Début de plus en plus précoce au fil des générations et/ou sévérité accrue au fil des générations

Maladies à triplets de type CAG (polyglutamine) Le plus souvent quelques dizaines de répétitions CAG traduites en polyglutamine Maladies neurodégénératives autosomiques dominantes Chorée de Huntington Plusieurs ataxies spino-cérébelleuses: SCA1, 2, 6, 7, 17 …

Chorée de Huntington Un exemple de maladies à triplets

Maladie / Chorée de Huntington Maladie neurodégénérative Autosomique dominante Maladie rare: 2 / 10 000 en Europe Perte neuronale d’abord dans le striatum puis diffuse, entrainant une atrophie cérébrale ++

Chorée de Huntington: clinique Début très insidieux, vers 40-50 ans le plus souvent, mais il existe des formes juvéniles (avant 20 ans) Troubles du comportement, modification du caractère, problèmes de concentration, troubles de l’humeur, dépression, difficultés dans le milieu professionnel Altération des fonctions supérieures évoluant vers une démence Mouvements involontaires choréiques de la face et des membres (chorée) Arbre généalogique de la famille +++

Maladie autosomique dominante avec effet d’anticipation Maladie de Huntington Maladie autosomique dominante avec effet d’anticipation Décès à 60 ans dément Cas typique 48 ans 35 ans Cas « sporadique » du fait d’une anticipation importante

Maladie de Huntington et anticipation Age de début de plus en plus précoce au fil des générations Ceci d’autant plus que l’expansion est transmise par le père, du fait d’une instabilité beaucoup plus grande de l’amplification du CAG dans les méioses paternelles, avec accroissement important de la taille de l’expansion Existence de cas juvéniles (avant 20 ans) présentant des manifestations cliniques avant même que le père n’ait présenté de trouble clinique (anticipation ++) Attention même si cette corrélation entre nombre de triplets CAG et âge de début est indiscutable lorsqu’on analyse un groupe de patients, il n’ya aucun moyen de prédire l’âge de début chez un sujet dont on connaît le nombre de CAG

Maladie de Huntington: Bases moléculaires Gène codant pour la huntingtine, situé sur le chromosome 4 Expansion d’un trinucléotide instable CAG dans le premier exon de ce gène Taille des allèles normaux: 6 à 35 répétitions CAG Taille des allèles pathologiques: 36 à 180 répétitions CAG Attention les patients porteurs de 36 à 40 répétitions seront le plus souvent atteints de MH mais sont parfois asymptomatiques jusqu’à un âge avancé.

Expansion de triplets Mise en évidence sur un gel d’acrylamide Amplification par PCR de l’exon 1 contenant la répétition CAG / électrophorèse des amplifiats dans un gel avec un marqueur de taille Piste 1: sujet porteur d’un allèle normal à l’état homozygote Piste 2 : sujet hétérozygote porteur de 2 allèles normaux Piste 3: sujet porteur d’un allèle normal et d’un allèle amplifié de taille anormale Allèle anormal Allèle normal Allèle normal 1 2 3

Maladie de Huntington: prise en charge Difficulté du diagnostic au début +++ errance diagnostique Importance de bien recueillir les antécédents familiaux (arbre généalogique +++) Pas de traitement étiopathogénique Traitement symptomatique des mouvements anormaux, de la dépression Prise en charge médico sociale, aide à la famille, rôle des associations +++ Importance du conseil génétique

Test génétiques, indications et précautions +++ Maladie de Huntington Test génétiques, indications et précautions +++ Permet de confirmer le diagnostic chez un sujet malade Diagnostic présymptomatique : PRUDENCE ++++ Diagnostic anténatal: le problème du parent à risque encore asymptomatique qui ne souhaite pas connaître son statut Possibilité de diagnostic préimplantatoire

Maladie de Huntington: Diagnostic présymptomatique PRUDENCE +++++ Sujet adulte, à risque, cliniquement indemne, souhaitant connaître son statut En l’absence de thérapeutique, à ne pratiquer que chez des sujets dont les motivations ont été bien élaborées, dans le cadre d’une consultation multidisciplinaire agréée, au cours d’une procédure se déroulant sur plusieurs mois. Aucun bénéfice chez un mineur Souhait d’enfant chez un sujet à risque / le problème du diagnostic chez un présymptomatique +++ / diagnostic prénatal / diagnostic préimplantatoire