Physiopathologie des Hypersensibilités MA Gougerot-Pocidalo UFR de médecine Paris 7-Site Bichat marianne.pocidalo@bch.aphp.fr 16 Nov 2012

Classification des différents types d’hypersensibilité Réponse immunitaire normale élimination Antigène Réponse immunitaire anormale, inappropriée et/ou excessive = hypersensibilité Classification de Gell et Coombs : Type I = hypersensibilité immédiate ou anaphylaxie ou allergie Type II = hypersensibilité médiée par les anticorps Type III = hypersensibilité médiée par les complexes immuns Type IV = hypersensibilité retardée

I-Hypersensibilité Immédiate (HS typeI)= Allergie Immédiate= Anaphylaxie La RI est excessive et/ou inappropriée. Peut être rapide après rencontre avec l’Ag (immédiate) dans les descriptions initiales mais pas toujours (allergène alimentaire) Elle est médiée par les IgE Elle survient chez certains individus, sur un terrain génétique particulier; ces individus sont dits atopiques Atopie : terrain ou prédisposition familiale ou personnelle à développer dans la vie différentes manifestations cliniques correspondant à la présence d’IgE vis-à-vis de différents Ags de l’environnement, alimentaires, … appelés allergènes Elle ne se manifeste qu’après une première exposition à l’Ag « a » privatif « topie » lieu : mal placé, déplacé 3

Choc anaphylactique : découvert en 1902 par C. Richet et P Portier Historique Choc anaphylactique : découvert en 1902 par C. Richet et P Portier Etude sur des vaccinations contre des extraits de méduses: JO J2 J25 Asphyxie Hypotension Mort non toxique non toxique Dépend d’une première exposition à l’Ag Anaphylaxie: « ana » sens contraire- « phylaxie » protection

Mécanismes Dépend d’une classe d’Immunoglobulines: les IgE 0,1-0,4 µg/mL chez les sujets normaux Chez le sujet atopique svt 10 fois plus élevé Demi-vie sérique : 2 à 3 jours Demi-vie à la surface des cellules : plusieurs semaines (Rôle +++ Récepteurs) IgE IgG PM=190000 PM=150000

spécifique de l’allergène Synthèse excessive des IgE IgE spécifique de l’allergène CD4 IL-2 IFNg IL-12 Allergène LyTh1 CPA LyB IL-4 Plasmocytes IL- 4 IL-5 IL-13 CD4 LyTh2 stimulation inhibition HS Type I: Réponse TH2 excessive

Les récepteurs pour les IgE FceRI chaîne a FceRII 2 chaînes g chaîne b CD23soluble ITAM . Récepteur de haute affinité . > 50 000 par basophile . Chaîne a: 2 domaines extracel. proches de ceux des Ig (superfamille Ig) qui fixent les IgE par Ce3 . 2 chaînes g liées par pont diS possèdent 2 ITAM (idem TCR et BCR) Mastocytes Basophiles . Récepteur de basse affinité . une partie peut être clivée par protéolyse CD23s . Rôle régulateur Mastocytes Baso Eosino Phagocytes LyB et LyT ITAM: Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs

Cellules responsables de l’HS Type I Polynucléaire basophile : Sang circulant Granulations violet foncé après coloration au May Grünwald Giemsa Contiennent de nombreux médiateurs < 1% des leucocytes circulants Mastocyte: tissus (peau), muqueuses, séreuses Granulations contenant de nombreux médiateurs

Médiateurs de l’Hypersensibilité de type I Primaires: stockés dans les granulations: Histamine: Perméabilité vasculaire; vasodilatation; contraction muscles lisses; Protéases: Clivage du complément; dégradation des mbs basales; Secrétion du mucus bronchique Facteur chimiotactique pour les éosinophiles Facteur chimiotactique pour les neutrophiles Secondaires: libérés après la dégranulation par rupture des mbs ou néosynthèse après activation PAF: plaquettes, contractions muscles lisses pulmonaires Leucotriènes: Perméabilité vasculaire, contractions muscles lisses Prostaglandines: Vasodilatation, contractions muscles lisses Bradykinine: Perméabilité vasculaire, contractions muscles lisses Cytokines: TNF, IL-1: anaphylaxie systémique IL-4, IL-13: synthèse d’IgE Autres cytokines

Mastocyte ou basophile Hypersensibilité de type I : mécanisme de la sensibilisation 1er contact de l’organisme avec l’allergène allergène Mastocyte ou basophile FceRI IgE plasmocyte Fixation sur les FceRI + FceRII autres cellules Libération d’IgE spécifiques de cet allergène Phase de latence asymptomatique

2ème contact de l’organisme avec le même allergène Hypersensibilité de type I : mécanisme de la phase effectrice 2ème contact de l’organisme avec le même allergène Éosinophiles, macrophages FceRII Phase précoce IgE Mastocyte ou basophile allergène FceRI IgE . Dégranulation (enzymes….) . Néo-synthèse (PAF, LTB4, PG, cytokines..) allergène . Pontage de 2 IgE donc des FceRI signalisation . Dégranulation immédiate histamine, enzymes, cytokines… . Néo-synthèse lente PG, LT, PAF… Phase tardive, prolongée

En résumé . Premier contact avec l’allergène, RI, production d’IgE, fixation des IgE sur les cellules via les différents types de R sensibilisation . Second contact avec l’allergène, fixation sur le Fab des IgE, pontage des R, activation des signaux intracellulaires, dégranulation rapide des médiateurs pré-formés et induction plus lente de la synthèse d’autres médiateurs phase effectrice Phase effectrice précoce (ex : allergie des voies respiratoires) Mastocytes, Basophiles quelques minutes après l’introduction de l’allergène: œdème, érythème, contraction des fibres musculaires lisses (bronchospasme de l’asthme) Phase effective tardive Eosinophiles, neutrophiles, macrophages, Lymphocyte T dans les heures qui suivent, persiste 1 à 2 j: réaction inflammatoire de résolution lente, en plusieurs pics

Manifestations cliniques Anaphylaxie systémique: choc anaphylactique: détresse respiratoire, hypotension mort possible Venins d’Hyménoptère, médicaments (pénicilline, curare)….. Anaphylaxie localisée: Rhinite allergique: « rhume des foins » (allergènes aériens, mastocytes des muqueuses (œil, nez, tractus resp sup) Asthme: allergènes aériens et mastocytes tractus resp inf Cutanée: urticaire, réaction papuleuse avec œdème et érythème, dermatite atopique (eczéma allergique) Allergies alimentaires: vomissements, diarrhée, asthme, urticaire

Eczema

Urticaire

Angio-œdème localisé Œdème de Quincke

Tout antigène ou haptène qui, dans certaines conditions et chez Les allergènes ou composants allergéniques Tout antigène ou haptène qui, dans certaines conditions et chez certains individus, induit la synthèse d’IgE, puis se liera de manière spécifique à celles-ci pour provoquer des manifestations cliniques variées. Élargissement possible aux HS sans IgE (type II, III, IV) Ag : - pollens, déjections d’acariens, phanères d’animaux, venins d’insectes, aliments… PM >10kDa - souvent conservés au cours de l’évolution haptènes : médicaments, ions metalliques PM < 1000Da

Facteurs déterminant le potentiel allergisant d’un Ag : Prédisposition génétique: polygénique. RI de l’hôte+++. Démontrée par les études génétiques familiales . Risque pour un enfant d’être atopique : 0 parent allergique 15% 1 parent allergique 25% 2 parents allergiques 50% (80% si même maladie) . Concordance au sein d’une fratrie : 40% entre non jumeaux ou jumeaux dizygotes 80% entre jumeaux monozygotes élevés ensemble 50% entre jumeaux homozygotes élevés séparément . Au sein d’une même famille, les manifestations cliniques sont variable autres facteurs: . Nature chimique : 25% sont des enzymes . Voie de pénétration . Durée et fréquence d’exposition

Influence de l’environnement - Très forte augmentation de la prévalence depuis 25 ans (X2 ?) Le  mode de vie « occidental » des pays « développés » est un facteur de recrudescence des allergies : tabagisme, gasoil, plantations, animaux familiers, alimentation (modifications de la flore intestinale) diminution de la pression infectieuse: amélioration de l’hygiène + : prévention infections - : maladies allergiques . Epidémiologie Prévalence : 20% à 25% dans les populations occidentales . Au moins un français sur quatre à une période de sa vie . 300 millions d’asthmatiques dans le monde, 3 millions en France . 10 à 20% des enfants ont eu un eczéma; 15 % un asthme. Asthme de l’enfant peut disparaître à l’adolescence . Maladies chroniques, évoluant par poussées pour certaines, qui persistent souvent toute la vie; peuvent apparaître > 60 ans

Allergènes . Classification OMS : vertébrés invertébrés plantes but : clonage des allergènes; importance dans le diagnostic et l’immunothérapie . Classification commerciale : utilisée par les industriels, à visée diagnostique et thérapeutique . pollens : graminées, herbacées, arbres . acariens : domestiques, . animaux : chat, chien, lapin, rats (de laboratoire) . insectes et venins d’hyménoptères . aliments d’origine végétale : céréales, noix, légumes, fruits, aromates . aliments d’origine animale : œuf, lait, viandes, poissons, crustacés . moisissures et levures . parasites : echinococcus . allergènes professionnels : isocyanate, formol, latex . médicaments : antibiotiques, curares, aspirine . divers : coton…

. Classification selon la porte d’entrée : utilisée par les cliniciens Pneumallergènes = allergènes inhalés >10m rhinites et conjonctivites <10m asthme <4m alvéolites saisonniers (pollens, calendrier et prévisions disponibles) péri-annuels (acariens, poils chat, bactéries et champignons) Trophallergènes = allergènes alimentaires ingérés enfant : protéines du lait de vache, œuf, farine, arachide, soja manifestations digestives et cutanées (50 décès/an France) adulte : poissons, crustacés, farines, noix, ombellifères manifestations cutanéo-muqueuses et systémiques Dermallergènes = allergènes cutanés souvent des haptènes Allergènes à pénétration parentérale venins d’hyménoptères; 20% de la population; risque de choc; érythème et œdème 1h après piqûre (# petite réaction locale immédiate) Cas particulier des médicaments : utilisent toutes les portes d’entrée

Recherche d’un allergène Interrogatoire minutieux: circonstances d’apparition des premiers signes, caractère saisonnier, lieu et conditions de logement, sols, literie, animaux familiers, conditions climatiques de déclenchement, profession et conditions de travail, aliments, médicaments, loisirs, effort…. Tests cutanés: Intradermique aux allergènes suspectés réaction locale mais attention ! In vitro : Recherche d’IgE spécifiques d’allergènes Dosage de médiateurs solubles: . Histamine sérique : 10 min à 1 h après une suspicion de choc . Tryptase sérique : plusieurs h après le choc.

II – L’hypersensibilité de type II : médiée par les Acs IgG/IgM cible IgG/IgM Activation du Complément Lyse cellulaire 1) Activation du complément Neutrophile 2) Mécanisme d’ADCC Perforine/Granzyme Enzymes lytiques Cellule NK cible Eosinophile Enzymes lytiques Macrophage Enzymes lytiques

II – L’hypersensibilité de type II : médiée par les Acs - Physiologie : élimination des agents pathogènes, des cellules infectées, des cellules tumorales - Pathologie : 3 exemples 1) Les chocs transfusionnels (agglutinines de groupes sanguins) 2) Les incompatibilités rhésus (mère Rh– et fœtus Rh +, la mère développe des alloAcs contre les GR du fœtus) 3) Les anémies hémolytiques médicamenteuses Pénicilline Ac antimédicament/protéine GR Complexe Haptène -Porteur + C Lyse des GR GR 24

III L’hypersensibilité de type III médiée par les complexes immuns Précipitation anormale de complexes immuns sur les parois des vaisseaux ou sur les membranes basales: 1- Près du site d’entrée de l’Ag: réaction localisée 2- Complexe immuns formés dans la circulation: en excès d’Ag, petits complexes qui se déposent dans divers sites: réaction généralisée Peut survenir lors du premier contact avec l’Ag, dès que les Ac sont libérés 1) Réaction d’HS de type III localisée a) Modèle expérimental localisé : la réaction d’Arthus Injection ID ou SC d’un Ag pour lequel l’animal possède des IgG ou des IgM œdème et érythème en 4 à 8h 25

Réaction expérimentale d’Arthus: Injection ID ou SC d’un Ag pour lequel l’animal possède des IgG ou des IgM œdème et érythème en 4 à 8h Ag peau IgG ou IgM spécifiques Complexe immun PN adhèrent et phagocytent l’IC libèrent des enzymes, des FRO… Activation du complément C3b C3b Anaphylatoxines C3a, C5a Chimioattractants (C5a) mastocyte Médiateurs Histamine vaisseau 26

b) HS de type III localisées chez l’homme . Piqûre d’insectes . Alvéolites à la suite d’inhalation de spores bactériennes, champignons «maladie du poumon des fermiers » : inhalation de moisissures présentes dans le foin « maladie des éleveurs d’oiseau » inhalation de protéines dérivées des déjections d’oiseau - 27

2) Réaction d’HS de type III généralisée Existence de complexes immuns circulants, en raison d’un excès d’Ag introduit défaut d’élimination physiologique par les phagocytes précipitations multiples ( reins, capillaires, articulations…) a) Ex type : La maladie sérique: Ag en cause : sérums hétérologues (anti-tétanique autrefois, sérum antilymphocytaire de lapin, Acs monoclonaux de souris non humanisés) Signes cliniques : vers le 10ème jour, fièvre, fatigue, éruption (vascularite), arthrite, glomérulonéphrite 28

b) Autres exemples chez l’homme Maladies auto-immunes (lupus, PR) Maladie sérique expérimentale : corrélation entre symptômes cliniques et (albumine bovine chez lapin) présence des complexes immuns Ags libres Acs libres Maladie sérique symptomatique Complexes immuns 8 14 6 JOURS b) Autres exemples chez l’homme Maladies auto-immunes (lupus, PR) Maladies infectieuses (glomérulonéphrite post streptococcique) 29

IV – L’hypersensibilité de type IV, retardée,à médiation cellulaire Activation des mF Après un 1er contact avec l’Ag, les CD4 TH1 mémoires sensibilisées à l’Ag prolifèrent et produisent des chimiokines et cytokines lors d’un 2ème contact avec l’Ag accumulation de macrophages Nbs chimiokines et cytokines Macrophage Th1 Th1 Th1 Th1 Macrophage Th1 Th1 Th1 IL-12 CD28 TCR Th1 CD80/86 CMH II CD4 CPA Th1 IL-2 IL-2 IFN- IL-2 IFN- Monocytes Retardée:48 à 72 h délai nécessaire à la rencontre de l’Ag avec T spécifiques, leur prolifération et migration des mono/macrophages

HS Type IV prolongée : Ex :Granulome tuberculeux libération d’enzymes Physiologie: défense contre les bactéries à multiplication intracellulaire: Ex: mycobactéries. Pathologie HS Type IV prolongée : Ex :Granulome tuberculeux libération d’enzymes protéolytiques par les macrophages lésions tissulaires Exploration d’une réaction d’immunité cellulaire Ex: Intradermo réaction à la tuberculine induration et rougeur 48 à 72 h Après l’injection chez les sujets vaccinés par le BCG ou ayant été infectés par M. Tuberculosis Dermatites de contact : réponses au formol, nickel, cosmétiques, végétaux….. Ces substances (svt haptène) se complexent aux protéines de la peau, sont internalisées par les cellules de Langerhans et déclenchent la réponse LyT spécifique 31

Eczéma de contact nickel de la montre cosmétique 32

Problèmes des médicaments De + en + fréquent: 40% HS de type I 30% HS de type IV Certains médicaments peuvent induire des hypersensibilités de tous les types; Ex: la pénicilline Type de réaction Anticorps ou Manifestations d’ HS Lymphocytes induits cliniques I IgE Urticaire, choc anaphylactique II IgM, IgG Anémie Hémolytique III IgG Maladie sérique Glomérulonéphrite IV Lymphocytes TH1 Dermatite

8 – Bases thérapeutiques . Eviction de l’allergène (animal domestique, aliment, médicament…) . Médicaments non spécifiques : (cf cours pharmacologie ) - antihistaminiques : liaison aux R de l’histamine sur les cellules cibles (anti H1 et anti H2) 2009 : rupatidine (anti H1 et antiPAF-R) - inhibiteurs de la dégranulation : cromoglycate de sodium (inhibe l’influx de Ca++) théophylline (augmente le taux d’AMPc) - stimulants du système b adrénergique : adrénaline dans le choc - anti-inflammatoires : corticoïdes - antileucotriènes : . Inhibiteur de la 5-lipoxygénase (zileuton) . Agents bloquants le récepteur du cysteinyl leucotriène CysLT1 (montelukast et zafirlukast)

Nouvelles stratégies spécifiques: - Ac monoclonal anti IgE (omalizumab, Xolair®) . Indications actuelles : asthme adulte et enfant >12 ans, rhinite allergique sévère . Indications en cours d’étude : allergie aux arachides, dermatite atopique, allergie aux latex . Preuve de l’étiologie allergique encore nécessaire Ac monoclonal anti-récepteur de l’IL-5 : destruction des éosinophiles par ADCC . En phase 1 Ac monoclonal anti-IL-9 : diminution de l’inflammation et de l’hyperréactivité bronchique . En phase 2 - Induction de LyT régulateurs spécifiques autologues

. Immunothérapie spécifique : . administration répétée de doses croissantes d’allergène - voie sous cutanée - voie sublinguale liquide - comprimé : Grazax® (graminées), Oralair® (graminées, bouleau, acariens) . indications précises : Ag connu, éviction impossible, sévérité clinique . mécanisme d’action : - activation des LyT rég et des LyTh2 switch IgE / IgG4 - modifications de la balance : IL-4 IL-5 IFNg - induction de LyT régulateurs Foxp3+ CD4+ CD25+ IL-10 et TGFb faibles LTr1 : CD4+ IL-10 et TGFb forts diminution du nombre et de l’état d’activation des cellules effectrices de l’HSI

Mécanismes immunologiques de l’immunothérapie dans l’allergie

Influence de la prédisposition génétique . Démontré par les études génétiques familiales . Risque pour un enfant d’être atopique : 0 parent allergique 15% 1 parent allergique 25% 2 parents allergiques 50% (80% si même maladie) . Concordance au sein d’une fratrie : 40% entre non jumeaux ou jumeaux dizygotes 80% entre jumeaux monozygotes élevés ensemble 50% entre jumeaux homozygotes élevés séparément . Au sein d’une même famille, les manifestations cliniques sont variables Gènes potentiellement impliqués (certains allèles associés à des manifestations atopiques particulières et/ou IgE élevées) : HLA-DR1 / Fel d 1 (chat) HLA-DR2 et 5 / Amb a V et VI (ambroise) gène Va/b(8.1) du TCR / Der p 1 et 2 (acariens) Chromos 11q13 : chaîne b du FceR1 Chromos 5q : gènes de IL-3, IL-4, IL-13, IL-4R, R b adrénergiques Chromos 6 : gènes du TNF

Mastocyte muqueux . Nombre augmenté dans la muqueuse nasale au cours des rhinites et de l’asthme . Produisent de nombreuses cytokines (IL-3, IL-1, GM-CSF, IL-4, TNF…)